UDP-糖基转移酶1家族，多肽A1; UGT1A1
尿苷二磷酸糖基转移酶 1 家族，多肽 A1
尿苷二磷酸糖基转移酶1；UGT1
UDP-糖基转移酶1
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶、胆红素
胆红素UDP-葡萄糖醛酸基转移酶
此条目中代表的其他实体：
UDP-糖基转移酶1家族，包括多肽A基因复合物；UGT1A，包括
UGT1A 基因复合体，包含在内
HGNC 批准的基因符号：UGT1A1
细胞遗传学定位：2q37.1 基因组坐标（GRCh38）：2:233,760,270-233,773,300（来自 NCBI）
▼ 说明
葡萄糖醛酸化代表了增强许多亲脂性异生素和内生素消除为更易溶于水的化合物的主要途径。UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGTs，或UDPGTs；EC 2.4.1.17）催化核苷酸糖的糖基加成到疏水性小分子（糖苷配基）上。UGT1A1 编码极其重要的胆红素 UGT（Ritter et al., 1992）。
UGT1A基因复合体
包括 UGT1A1 在内的多种 UGT1A 酶由染色体 2q37 上的 UGT1A 基因复合体编码。UGT1A 复合物的 5 素区包含 13 个串联排列的第一外显子，包括 4 个假外显子，它们与 UGT1A 3 素区中的 4 个常见外显子相连。每个第一个外显子都有自己的启动子元件。9 个可行的第一个外显子孤立剪接至共同的外显子 2 至 5，以生成具有独特 5 引物末端和相同 3 引物末端的 9 个 UGT1A 转录本。每个独特的第一个外显子编码的N端区域决定了受体底物特异性，而4个共同外显子编码的246个氨基酸的C端区域指定了与共同供体底物UDP-葡萄糖醛酸的相互作用（Gong等人， 2001）。
每个第一个外显子被认为是与 UGT1A 复合体中 4 个常见外显子相关的独特基因。有关UGT1A1以外的功能性UGT1A蛋白的信息，请参见UGT1A3（606428）、UGT1A4（606429）、UGT1A5（606430）、UGT1A6（606431）、UGT1A7（606432）、UGT1A8（606433）、UGT1A9（606434）和UGT1A10（ 606435 ）。4 个 UGT1A 假基因被命名为 UGT1A2P、UGT1A11P、UGT1A12P 和 UGT1A13P。
▼ 命名法
对于UDP糖基转移酶基因超家族的成员，Burchell et al.（1991）和Mackenzie et al.（1997）建议根UGT符号后跟一个代表该家族的阿拉伯数字，然后是一个指定亚家族的字母，并且然后是另一个表示单个基因的阿拉伯数字。Mackenzie 等人（1997）指出，UGT1 复合体包含至少 12 个启动子/第一个外显子，可以与常见的外显子 2 到 5 进行剪接和连接。在这个命名方案中，每个第一个外显子都被视为一个不同的基因。Mackenzie et al.（2005）提供了 UGT 基因超家族的命名法更新。
▼ 克隆与表达
Ritter et al.（1991）通过用保守转移酶C端序列探针筛选肝脏cDNA文库，然后进行5-prime RACE，获得了编码UGT1A1和UGT1A4（606429）的cDNA，他们分别将其命名为HUGBR1和HUGBR2 。序列分析预测，533 个氨基酸的 UGT1A1 蛋白与 UGT1A4 在 N 末端具有 66% 的序列相似性，其中包含潜在的 N 连接糖基化位点，并且在密码子 287 后具有完全同一性。Northern 印迹分析揭示了 2.6 kb 转录物的表达在肝脏中。
Wooster等人（1991）测定了人肝脏UDP葡萄糖醛酸基转移酶的序列，并得出胆红素UDP葡萄糖醛酸基转移酶与苯酚UGT源自同一大基因的结论。
Basu等（2004）利用Northern blot分析检测了UGT1A1、UGT1A7（606432）、UGT1A8（606433）、UGT1A9（606434）和UGT1A10（606435）的组织特异性表达。UGT1A1在肝脏中高表达，在小肠和直肠区域中表达，在甲状腺、脊髓、气管、子宫和食道中弱表达。原位杂交显示UGT1A1在十二指肠肠上皮细胞中表达最高，在回肠粘膜层和结肠分泌粘液的杯状细胞中表达逐渐降低。
Girard et al.（2007）指出，UGT1A基因复合体中13个独特的第一个外显子与4个共同外显子的选择性剪接产生了9个具有不同N末端半部的UGT1A蛋白。他们表明，通过选择性剪接生成了另外 9 个 UGT1A 蛋白，从而包含了一个新的共同区域外显子，即外显子 5b。Girard et al.（2007）将9种原始UGT1A蛋白称为“isoform-1”，将9种新蛋白称为“isoform-2”。同时含有外显子5A和5B的UGT1A变体与那些变体具有相同的ORF仅含有外显子 5B，从而产生 isoform-2。预测的 isoform-2 蛋白缺乏由外显子 5A 编码的 C 端跨膜结构域，但由外显子 5B 编码的 10 个氨基酸包含用于内质网保留的典型二赖氨酸基序。RT-PCR 显示所有 UGT1A 剪接变体均以组织特异性方式广泛表达。包含外显子 5B 的转录本最常与各自包含外显子 5A 的转录本共表达，但也有例外。对人体组织微粒体进行蛋白质印迹分析，检测到分别为 55 kD 和 45 kD 的 UGT1A isoform-1 和 -2 蛋白。两种 UGT1A1 亚型均在肠、回肠和空肠微粒体中表达，而仅 UGT1A1 亚型 1 在肝微粒体中表达，仅 UGT1A1 亚型 2 在肾微粒体中表达。Girard et al.（2007）指出UGT1A1 isoform-1和-2蛋白的表达在个体之间也存在显着差异。使用来自转染的人胚胎肾细胞的微粒体进行的内切糖基化实验表明，两种 UGT1A 亚型均被糖基化。RT-PCR 在大鼠和猴肝脏 cDNA 文库中检测到含有同源外显子 5b 的 Ugt1a 变体，表明产生 UGT1A isoform-2 的剪接机制是保守的。
▼ 基因结构
UGT1A基因复合体
UGT1 基因包含至少 12 个不同的启动子/第一个外显子，这些启动子/第一个外显子被剪接至共同的外显子 2 至 5，从而产生具有独特 N 末端和保守的 246 个氨基酸 C 末端的单独 UGT1A 形式 Ritter 等人（1992）。这些 UGT1A 形式中的每一种都具有独特的底物特异性（参见 Tukey 和 Strassburg, 2000 中的表 2）。
Moghrabi et al.（1993）示意了UGT1基因复合体的组织，其中涉及恒定区和可变区（Ritter et al., 1992）。
Kong等人（2001）完成了UGT1基因复合体位点的描述，该位点跨度约218 kb。他们提供了 7 个额外外显子 1 的证据，指定了 UGT1A7 至 UGT1A13P 基因。与编码 UGT1A2P 的外显子 1 类似，UGT1A11P 至 UGT1A13P 基因的外显子 1 是假的。由基因座延伸部分的外显子编码的 mRNA 种类主要是肝外的，广泛分布在胃肠道中。
Girard et al.（2007）在外显子 4 和 5A 之间发现了一个额外的 UGT1A 共同区外显子，即外显子 5b。
▼ 测绘
UGT1A基因复合体
Harding et al.（1989, 1990）将人类苯酚UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（GNT1）定位到染色体2。通过人类/啮齿类体细胞杂交，Moghrabi et al.（1992）定位了编码人类苯酚和胆红素的基因UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT1A亚家族）至染色体2。通过原位杂交，van Es et al.（1993）将该基因定位至染色体2q37。
Gunn 大鼠的经典育种研究表明，胆红素 UGT 和苯酚 UGT 基因在同一染色体上连锁（Nagai et al., 1988）。Miles等（1991）通过对重组近交系小鼠品系的研究，将小鼠中的苯酚UGT基因Ugt1定位到染色体1中与人类染色体2同源的区域。通过使用限制性片段长度变异（RFLVs）的连锁研究）通过大鼠 cDNA 探针在胆红素 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶基因中检测到，Sato 等人（1992）同样将该基因定位到小鼠染色体 1。
▼ 基因功能
Ritter et al.（1991）的功能分析表明UGT1A1具有葡萄糖醛酸化活性。
Tukey 和 Strassburg（2000）在对 UGT 的综述中指出，UGT1A1 是唯一以胆红素作为首选底物的亚型。UGT1A1 对简单酚、黄酮和 C18 类固醇也具有中等活性。它与复杂的酚类和香豆素的活性较低。
Strassburg等人（1997）通过Northern印迹分析表明，UGT1A1以及其他肝脏UGT，包括UGT1A3（606428）、UGT1A4（606429）和UGT1A9（606434），但不包括UGT1A6（606431），在恶性肝细胞癌。
由于血清胆红素浓度与冠状动脉疾病风险之间存在反比关系，Lin et al.（2003）在弗雷明汉心脏研究中进行了全基因组扫描。他们的研究样本包括 330 个家庭，其中 1,394 对兄弟姐妹、681 对表兄弟姐妹和 89 对叔叔兄弟姐妹。使用方差分量方法，遗传力估计为 49% +/- 6%，并且基因组扫描证明了血清胆红素与染色体 2q 连锁的显着证据，在位置 243 cM 处的 lod 得分为 3.8。峰值多点 Lod 分数位于距 UGT1A1 基因 1 cM 处。Lin等（2003）推测UGT1A1可能是控制人群血清胆红素水平的主要基因。
Basu等人（2004）表明UGT1A1、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9和UGT1A10代谢多种化学物质，主要是类黄酮、蒽醌、碳氢化合物和简单酚类。它们还根据特定底物表现出不同的最适 pH 值，并且对高底物浓度的反应也不同。UGT1A1 在 pH 6.4 时主要活跃。
Girard 等人（2007）表明，当使用 UDP-葡萄糖醛酸作为共底物时，所有 UGT1A 同工型 2 蛋白对经典 UGT1A 底物均无酶活性。然而，当UGT1A1、UGT1A7、UGT1A8和UGT1A9的isoform-1蛋白与各自的isoform-2蛋白共表达时，它们的糖基转移酶活性显着降低。Girard et al.（2007）得出结论，UGT1A isoform-2 蛋白充当活性 UGT1A isoform-1 蛋白的负调节剂。
Zahreddine et al.（2014）发现了一种新形式的利巴韦林和Ara-C耐药性，并观察到耐药细胞中GLI1（165220）和UGT1A酶家族升高。UGT1As 在许多药物中添加葡萄糖醛酸，改变它们在不同组织中的活性。单独的 GLI1 就足以驱动利巴韦林和 Ara-C 的 UGT1A 依赖性葡萄糖醛酸化，从而产生耐药性。通过基因或药物抑制 GLI1 可以克服耐药性，这揭示了克服某些患者耐药性的潜在策略。
▼ 分子遗传学
胆红素数量性状位点的血清水平
Johnson等人（2009）结合了3项全基因组关联研究（弗雷明汉心脏研究、鹿特丹研究和AGES-雷克雅未克）的结果，评估了影响9,464名个体血清胆红素水平的遗传因素（601816）。荟萃分析显示，UGT1A1 位点的 GT 突变 rs6742078（191740.0025；191740.0025；综合p值小于5.0 x 10（-324））。在490个具有UGT1A128（191740.0011）和rs6742078基因型的个体子集中，他们发现标记处于高度连锁不平衡状态，表明该信号可能归因于UGT1A128多态性。UGT1A1 基因中的 rs6742078 变异解释了 18% 的血清总胆红素水平变异。
Suhre et al.（2011）报道了使用非靶向代谢组学的 GWAS 对基因型依赖性代谢表型进行的综合分析。他们鉴定了 37 个与血液代谢物浓度相关的基因位点，其中 25 个基因位点的效应大小对于 GWAS 而言异常高，并且导致每个等位基因拷贝的代谢物水平存在 10% 至 60% 的差异。这些关联为之前研究中报道的许多疾病相关关联提供了新的功能见解，包括心血管和肾脏疾病、2型糖尿病、癌症、痛风、静脉血栓栓塞和克罗恩病。Suhre et al.（2011）鉴定出UGT1A基因中的rs887829与胆红素/油酰肉碱比率相关，p值为2.9 x 10（-74）。
非结合高胆红素血症的遗传性疾病
UGT1A1 基因突变导致 I 型和 II 型 Crigler-Najjar 综合征（218800, 606785）以及更常见的轻度高胆红素血症吉尔伯特综合征（143500）（Kadakol et al., 2000）。I 型患者对苯巴比妥治疗没有反应，在他们的胆汁中只能发现微量的胆红素葡萄糖苷酸。II 型克里格勒-纳贾尔综合征和吉尔伯特综合征患者的胆红素转移酶活性均降低，并且对苯巴比妥给药有反应。UGT1A1突变也是导致某些母乳喂养性黄疸的原因（237900），这可能是吉尔伯特综合征的婴儿期和诱导性表型（Maruo et al., 2000）。
Ritter等人（1992）在一名患有I型Crigler-Najjar综合征的患者中发现了UGT1A1基因（191740.0001）的纯合性缺失。患者为近亲结婚所生。
Moghrabi等（1993）在一名11个月大的巴基斯坦近亲出生的患有I型Crigler-Najjar综合征的男性患者中发现了UGT1A1基因（191740.0004）的纯合突变。该患者的所有苯酚完全缺失。通过酶学和免疫化学分析，观察肝匀浆中/胆红素 UGT 蛋白及其活性。
Seppen等人（1994）表明，可以根据COS细胞中突变cDNA的表达来区分两种类型的Crigler-Najjar综合征。所有接受检查的 I 型患者的酶都完全失活；II型患者的酶仅部分失活。在一名 II 型患者中，有 4.4% 的残余活性，而在另一名患者中，则有 38% 的残余活性。
Koiwai 等人（1995）在两个可能不相关的吉尔伯特综合征日本家庭的受影响成员中发现了 UGT1A 基因的杂合突变（191740.0010）。COS 细胞的表达研究表明，UGT 活性约为正常的 14%，而患者体内的酶活性约为正常的 30%，表明存在显性负效应。
Bosma等人（1995）在10名吉尔伯特综合征患者中，在UGT1A1基因（191740.0011）的5-prime启动子区域的TATAA元件中发现了纯合的2-bp插入（TA）。通常，A（TA）6TAA元件存在于核苷酸-23和-38之间。所有10名患者的序列A（TA）7TAA均为纯合子；这导致该基因的表达减少。（TA）7等位基因在正常对照中的频率为40%，表明它是一个多态性。因此，启动子突变似乎是吉尔伯特综合征的必要但非充分因素。
Yamamoto et al.（1998）鉴定出UGT1A1基因的突变（参见例如191740.0010；191740.0011）来自 5 个无关家庭的 7 名患有 II 型克里格勒-纳贾尔综合征的日本患者。
Maruo等（2000）在短暂性家族性新生儿高胆红素血症患者中发现了UGT1A1基因突变；在吉尔伯特综合征患者中也发现了一些相同的突变（例如191740.0011）。
Petit et al.（2005）将染色体 2 的父系二倍体描述为 I 型 Crigler-Najjar 综合征的原因。受影响的孩子在外显子 1 中存在纯合性三核苷酸缺失，导致 170 位 2 个相邻苯丙氨酸残基中的 1 个缺失或171的蛋白质（191740.0006）。父亲的突变是杂合的。父亲和孩子的UGT1A1基因启动子中的野生型等位基因A（TA）6TAA均为纯合子。母亲UGT1A1基因编码区无突变，A（TA）7TAA突变等位基因纯合。
Petit等人（2006）在13名II型Crigler-Najjar综合征患者的UGT1A1基因中鉴定出15种不同的突变，其中包括4种新突变。
Strassburg（2008）对UGT1A1变异在药物代谢中的作用进行了综述，并指出吉尔伯特综合征患者中葡萄糖醛酸化的变异影响药物治疗，特别是治疗谱较窄的药物。
在托珠单抗的临床试验中，Lee 等人（2011）发现 2 名患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和总胆红素升高，在缺乏机制解释的情况下，这预示着药物导致严重肝损伤的风险增加（Hy\'s）法律）。两名患者均为与吉尔伯特综合征相关的 UGT1A128（191740.0011）和 UGT1A160 等位基因（rs4124874）纯合子。UGT1A1*28 和另外 3 个单核苷酸多态性（SNP）显示与胆红素升高相关的比值比大于 25。Lee等（2011）得出结论，rs6742078（191740.0025）的存在占胆红素总变异的32%（p = 2.2 x 10（-53））。由于托珠单抗引起的胆红素升高与肝毒性无关，Lee 等人（2011）提出了基因分型在临床试验中的价值。
▼ 基因型/表型相关性
Kadakol等人（2000）基于50多个UGT1A1致病突变，提出了UGT1A1结构与功能的相关性。UGT1A1（191740.0011）上游TATAA元件的常见插入突变导致表达水平降低。吉尔伯特综合征需要该变异启动子的纯合性，但不足以表现出高胆红素血症，这部分取决于胆红素产生的速率。据报道，UGT1A1的几种结构突变，例如G71R（191740.0016），会导致UGT对胆红素的活性轻度降低，这与吉尔伯特综合征一致。当 Crigler-Najjar 型结构突变杂合子携带者的正常等位基因含有 Gilbert 型启动子时，可能会观察到中等水平的高胆红素血症，这与 II 型 Crigler-Najjar 综合征的诊断一致。Mackenzie et al.（1997）指出，在Crigler-Najjar综合征I型和II型中，已发现了分布在UGT1A1基因的独特和共同外显子中的40多种不同的有害突变。
Kadakol等（2001）报告了4个患有非结合高胆红素血症的家庭。在一个家庭中，2名UGT1A1基因（191740.0020）启动子突变和结构突变的复合杂合婴儿出现新生儿高胆红素血症，严重程度足以引起核黄疸。在另一个家族中，启动子突变和错义突变的复合杂合性表现为轻度高胆红素血症。在第三个家族中，启动子突变和错义突变（191740.0021）的纯合性产生了II型克里格勒-纳贾尔综合征。
Sugatani等人（2002）描述了UGT1A1启动子中苯巴比妥反应增强子模块（PBREM）的-3263T-G多态性，在日本人群中频率为0.17。多态性使转录活性降低至正常水平的 60%。由于 Ueyama 等人（1997）的研究表明，A（TA）7TAA 本身并不是吉尔伯特综合征的主要原因，并且可能与未识别的缺陷在遗传上有关，Maruo 等人（2004）测试了这 2 种因素之间的联系。 11名白人和12名日本人的A（TA）7TAA纯合子患者中存在多态性突变。所有23名患者对于先前描述的多态性也是纯合的，作者将其称为T-3279G，表明-3263T-G和A（TA）7TAA是连锁的。Maruo et al.（2004）得出结论，两种突变共同引起的转录减少可能是吉尔伯特综合征所必需的。
接受伊立替康（CPT-11）治疗的癌症患者通常会出现严重毒性反应。UGT1A1 催化伊立替康活性代谢物 7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）的葡萄糖醛酸化。Innocenti et al.（2004）发现，与 6/7（24 名患者中的 3 名）和 6/6（24 名患者中的 0 名）相比，4 级中性粒细胞减少症在 TA indel 7/7 基因型（6 名患者中的 3 名）患者中更为常见。 29例）（P = 0.001）。7/7 患者与其余患者相比，4 级中性粒细胞减少症的相对风险为 9.3。与没有 4 级中性粒细胞减少症的患者相比，4 级中性粒细胞减少症患者的治疗前总胆红素水平显着较高。-3156G-A 变体似乎区分了 TA indel 基因型内总胆红素的不同表型。有人提出，-3156G-A 变体可能比之前报道的 TA indel 基因型更好地预测 UGT1A1 状态。
▼ 群体遗传学
Kaniwa 等人（2005）使用从每个人群的 150 名个体中获得的样本，研究了非洲裔美国人、白种人和日本人中 UGT1A1 基因多态性的种族差异。对 7 个多态性（包括外显子 5 的 3-prime 非翻译区中的 3 个 SNP）进行了基因分型。比较了 3 个群体中单倍型的频率。3个人群中单倍型分布模式的差异表明UGT1A1解毒药物的毒性特征可能存在种族差异。在非裔美国人体内发现了一个新的 SNP，686C-T（P229L）。COS-1细胞中表达的P229L UGT1A1对SN-38的内在清除率约为野生型的3%。Western blotting和实时RT-PCR结果表明，该变体的低葡萄糖醛酸化活性部分是由于其稳定性低。Kaniwa et al.（2005）提出，686C-T 变体可能在 CPT-11 治疗期间引起高毒性或导致患者高胆红素血症。
Akaba等（1998）报道UGT1基因的G71R（191740.0016）突变在日本、韩国和中国人群中普遍存在，纯合状态下引起吉尔伯特综合征，基因频率分别为0.13、0.23和0.23 ， 分别。Akaba等（1999）研究表明，携带G71R突变的新生儿在第2至4天时胆红素水平显着升高，并呈基因剂量依赖性，且这种突变的频率在需要光疗的新生儿中显着高于需要光疗的新生儿。谁没有。他们认为，G71R 突变导致日本新生儿高胆红素血症的高发率。
▼ 历史
Hagiwara 等人（1991）使用 Jackson 等人（1987）克隆的 cDNA 的 5-prime EcoRI 片段来绘制他们推测的胆红素葡萄糖醛酸基转移酶的图谱。他们通过对分选的染色体的研究得出结论，该基因位于染色体1上，并通过高分辨率原位杂交将分配范围缩小到1q21-q23。然而，Burchell（1991）在未经他本人同意或不知情的情况下被署名为作者，报告说所使用的探针（在他的实验室制备的）对胆红素UDPGT不是特异性的，而是对6-α-羟基胆汁相对非特异性的探针。酸性UGT。胆红素 UGT 和苯酚 UGT 均由 UGT1 编码。
▼ 动物模型
伊立替康（CTP-11）是一种抗肿瘤药物，于1997年被批准用于治疗5-氟尿嘧啶治疗难治的转移性结直肠癌患者。伊立替康是细胞毒性生物碱喜树碱（CPT）的半合成类似物，从东方树喜树中提取。伊立替康是拓扑异构酶 1 酶（TOP1；126420）。它被组织和血清羧酯酶生物转化为无活性代谢物SN-38（7-乙基-10-羟基喜树碱），其抗肿瘤活性比伊立替康高100至1,000倍。SN-38 被肝脏 UGT 葡萄糖醛酸化。伊立替康治疗的主要剂量限制性毒性是腹泻，据信腹泻是继发于 SN-38 胆汁排泄的，其程度由 SN-38 葡萄糖醛酸化决定。Iyer等人（1998）进行了一项研究，以确定参与SN-38葡萄糖醛酸化的UGT的特定亚型。在正常大鼠、正常人、Gunn 大鼠和 Crigler-Najjar I 型综合征患者（218800）的肝微粒体中筛选了 SN-38 的体外葡萄糖醛酸化。在人类体外 SN-38 葡萄糖苷酸形成率中发现了广泛的个体间差异。Gunn 大鼠和 Crigler-Najjar 患者缺乏 SN-38 葡萄糖醛酸化活性。SN-38 与胆红素葡萄糖醛酸化之间存在显着相关性，而对硝基苯酚与 SN-38 葡萄糖醛酸化之间的相关性较差。在 HK293 细胞中，仅在用 UGT1A1 同工酶转染的细胞中观察到完整的 SN-38 葡萄糖醛酸化。这些发现表明伊立替康代谢存在遗传倾向，表明 UGT1A1 活性低的患者，例如吉尔伯特综合征患者，发生伊立替康毒性的风险可能增加。
Gunn大鼠是I型Crigler-Najjar综合征的优秀动物模型，表现出Ugt1a1基因内单个鸟苷（G）的缺失。该缺陷导致移码和过早终止密码子、酶活性缺失和高胆红素血症。Kren 等人（1999）通过使用旨在促进基因组 DNA 内源修复的 RNA/DNA 寡核苷酸，通过位点特异性替换核苷酸 1206 处缺失的 G 残基，永久纠正了 Gunn 大鼠肝脏中的 Ugt1a1 遗传缺陷。将嵌合寡核苷酸与聚乙烯亚胺复合或封装在阴离子脂质体中，静脉注射，并通过脱唾液酸糖蛋白受体（ASGR1;）靶向肝细胞。108360）。G 插入通过 PCR 扩增、集落提升杂交、限制性内切酶消化和 DNA 测序来确定，并通过基因组 Southern 印迹分析进行确认。在整个 6 个月的观察期内，DNA 修复是特异、高效且稳定的，并且与血清胆红素水平的降低相关。
Findlay等（2000）报道，从甲状腺释放的主要甲状腺激素T4和不活跃的大鼠T3被克隆表达的胆红素UGT1A1和苯酚UGT1A9葡萄糖醛酸化。Crigler-Najjar 微粒体样本的结果表明，UGT1A1 是肝脏中甲状腺激素葡萄糖醛酸化的主要贡献者，而大鼠 T3 是优先底物。在肾微粒体中，甲状腺激素葡萄糖醛酸化更加复杂，这表明可能不仅仅涉及 UGT1A9 亚型。生物活性 T3 并未被这些异构体和其他 UGT 显着葡萄糖醛酸化，并且可能涉及磺基转移酶。
Nguyen et al.（2008）发现Ugt1 -/- 小鼠在出生后8 小时内出现严重黄疸，所有Ugt1 -/- 小鼠在2 周内死亡。在 Ugt1 -/- 小鼠中，未结合胆红素的血清水平比 Ugt1 +/- 或野生型小鼠高 40 至 60 倍，这与 Crigler-Najjar I 型疾病患者中发现的水平相当。Ugt2 依赖性葡萄糖醛酸化活性不受影响。微阵列分析表明，肝脏中 Ugt1 的缺失使 350 多个基因的表达改变了至少 1.5 倍。受影响的基因包括涉及细胞周期调节、激酶调节、脂肪酸和嘧啶代谢以及类固醇代谢的基因。
▼ 等位基因变异体（25个精选示例）：
.0001 克里格勒-纳贾综合征，I 型
UGT1A1、13-BP DEL、EX2
该变体被命名为UGT1A1*2（MacKenzie et al., 1997）。
Ritter 等人（1992）在一名近亲出生的 I 型 Crigler-Najjar 综合征患者（218800）中发现 UGT1A1 基因的外显子 2 中存在纯合 13-bp 缺失。父母双方都是等位基因杂合子，该等位基因最初被称为 UGT1*FB（患者姓名首字母缩写）。该突变预计会导致严重截短的胆红素转移酶同工酶的合成，该同工酶缺乏 C 端高度保守的序列和蛋白质分子的特征性膜（内质网）锚定片段。
.0002 克里格勒-纳贾综合征，I 型
UGT1A1、SER376PHE
该变体被命名为UGT1A1*3（Mackenzie et al., 1997）。
Bosma 等人（1992）在患有 I 型 Crigler-Najjar 综合征（218800）并且肝脏中胆红素-UGT 和苯酚-UGT 活性均缺乏的患者中，发现 UGT1A1 的外显子 4 中存在 C 到 T 的转变。基因，导致 ser376 替换为 phe（S376F）。
Erps 等人（1994）在患有 I 型 Crigler-Najjar 综合征的近亲家庭的 2 个受影响的表兄弟中发现了纯合 S376F 替换。该突变存在于所有 UGT1 编码的 UDPGT 中，包括初级胆红素 UDPGT 亚型。
.0003 克里格勒-纳贾综合征，I 型
UGT1A1、GLN331TER
该变体被命名为UGT1A1*5（Mackenzie et al., 1997）。
Bosma等人（1992）在I型Crigler-Najjar综合征患者（218800）中发现UGT1A1基因第2外显子3-prime末端上游6 bp处存在C-T转换，产生gln331 -to-ter（Q331X）替代。尽管外显子 2 周围的剪接位点正常，但 mRNA 分析显示该患者存在与外显子 2 跳跃相对应的 132 个核苷酸缺失。Q331R 突变与外显子 2 跳跃的关系尚不清楚。涉及相同密码子的突变（Q331R；191740.0005）在一名 II 型 Crigler-Najjar 综合征患者（606785）中被鉴定出来。
.0004 克里格勒-纳贾综合征，I 型
吉尔伯特综合症，包括
UGT1A1、ARG341TER
该变体被命名为UGT1A1*10（Mackenzie et al., 1997）。
Moghrabi 等人（1993）在一名患有 I 型 Crigler-Najjar 综合征（218800）的 11 个月大男性患者中，其父母是巴基斯坦近亲所生，Moghrabi 等人（1993）在 UGT1A1 基因的外显子 3 中发现了纯合性 C 到 T 的转变。 ，导致 arg341-to-ter（R341X） 替换。通过酶学和免疫化学分析，患者的肝匀浆中完全不存在所有苯酚/胆红素 UGT 蛋白及其活性。
Maruo等人（2003）报道了一名患有I型Crigler-Najjar综合征的中国女孩，她是近亲结婚所生，其R341X突变是纯合的，该突变是1021C-T转变的结果。R341X 突变杂合的家庭成员没有症状。然而，3名吉尔伯特综合征家族成员（143500）被发现为R341X复合杂合子和含有2个突变的复杂等位基因（P229Q；191740.0010和A（TA）7TAA；191740.0011）。
.0005 克里格勒-纳贾综合征，II 型
UGT1A1、GLN331ARG
该变体被命名为UGT1A1*9（Mackenzie et al., 1997）。
Moghrabi等人（1993）在一名患有II型Crigler-Najjar综合征的72岁爱尔兰男性（606785）中，通过近亲结婚，在UGT1A1基因的外显子2中发现了纯合的A到G转变，从而导致在 gln331-to-arg（Q331R） 替换中。该患者是Gollan等人（1975）报道的兄弟之一。最初诊断是在 55 岁时，基于苯巴比妥治疗后血清胆红素水平降低。尽管直到 55 岁才接受苯巴比妥治疗，但他没有表现出智力障碍的迹象；然而，检测到轻微的双侧意向性震颤和一些非特异性脑电图异常。在一名 I 型 Crigler-Najjar 综合征患者中发现了导致 Q331 提前终止密码子的突变（218800；参见Q331X，191740.0003）。
.0006 克里格勒-纳贾综合征，I 型
UGT1A1、PHE170DEL
该变体被命名为UGT1A1*13（Mackenzie et al., 1997）。
在一名 Crigler-Najjar I 型患者（218800）中，Ritter 等人（1993）发现 UGT1A1 基因外显子 170 位的苯丙氨酸密码子被删除，从而废除了保守的二苯丙氨酸。野生型酶的结构与突变体的结构相比表明，活性中心的疏水性对于亲脂性底物的代谢至关重要。
Rosatelli et al.（1997）在5名撒丁岛Crigler-Najjar综合征I型患者中发现了phe170del突变；5 人中有 2 人是同胞。其他3名患者为phe170del突变纯合子，而其同胞为该突变和470insT突变的复合杂合子（191740.0012）。除 2 个 phe170del 突变杂合子外，所有杂合子均显示正常血清胆红素水平；这2名受试者为UGT1A基因启动子区序列变异A（TA）7TAA（191740.0011）的复合杂合子。
Petit et al.（2005）将染色体2的父系二倍体描述为Crigler-Najjar I型综合征的原因。受影响的儿童在外显子 1 中存在纯合三核苷酸缺失，导致蛋白质第 170 或 171 位 2 个相邻苯丙氨酸残基中的 1 个缺失，并且与野生型等位基因 A（TA）6TAA 纯合。
.0007 移至 191740.0002
.0008 克里格勒-纳贾综合征，I 型
UGT1A1、GLY309GLU
该变体被命名为UGT1A1*11（Mackenzie et al., 1997）。
Erps 等人（1994）在一名患有 I 型 Crigler-Najjar 综合征（218800）的 7 岁女孩中，由近亲父母出生，在 UGT1A1 基因中发现了纯合性 G 到 A 的转变，导致 gly309- to-glu（G309E）取代。未受影响的父母和 1 名同胞为突变杂合子。
.0009 克里格勒-纳贾综合征，I 型
UGT1A1、CYS280TER
该变体被命名为UGT1A1*25（Mackenzie et al., 1997）。
在一名患有 I 型 Crigler-Najjar 综合征的 1 岁男孩（218800）中，Aono 等人（1994）在 UGT1A1 基因的外显子 1 中发现了纯合的 840C-A 颠换，导致了 cys280-to-ter（ C280X）替代。未受影响的父母和哥哥是该突变的杂合子。
.0010 吉尔伯特综合症
克里格勒-纳贾尔综合征，II 型，包括
UGT1A1、PRO229GLN
该变体被命名为UGT1A1*27（Mackenzie et al., 1997）。
Koiwai 等人（1995）在两个可能不相关的日本吉尔伯特综合征家族（143500）的受影响成员中发现了 UGT1A 基因中的杂合 686C-A 颠换，导致 pro229 到 gln（P229Q）的取代。COS 细胞的表达研究表明，UGT 活性约为正常的 14%，而患者体内的酶活性约为正常的 30%，表明存在显性负效应。根据 Peters 等人（1984）的研究，UGT 在内质网管腔表面以四聚体形式存在，因此吉尔伯特综合征患者中 UGT 活性水平的降低可能是由于突变 UGT 复合物的随机形成所致。内质网上的子单元和正常活性的 UGT 子单元。
Yamamoto等人（1998）在一名Crigler-Najjar综合征II型患者（606785）中鉴定出一种复杂的基因型，其中包括P229Q突变的杂合性和2-bp插入突变的纯合性（191740.0011）。
Udomuksorn et al.（2007）发现，P229Q突变蛋白通过增加Km和降低Vmax，使总胆红素葡萄糖醛酸化的体外清除率降低70%。其他基材的清除率降低的幅度根据基材的不同而变化。
.0011 吉尔伯特综合症
克里格勒-纳贾尔综合征，II 型，包括
高胆红素血症，暂时性家族性新生儿，包括
胆红素，包括数量性状基因座 1 的血清水平
UGT1A1、2-BP INS、TA、TATAA 元件、启动子
该变体被命名为UGT1A1*28（Mackenzie et al., 1997）。
Bosma等人（1995）在10例Gilbert综合征患者（143500）中，在UGT1A1基因5-prime启动子区域的TATAA元件中发现了纯合的2-bp插入（TA）。通常，A（TA）6TAA元件存在于核苷酸-23和-38之间。所有10名患者的序列A（TA）7TAA均为纯合子；这导致该基因的表达减少。（TA）7等位基因在正常对照中的频率为40%，表明它是一个多态性。因此，启动子突变似乎是吉尔伯特综合征的必要但非充分因素。
Bosma 等人（1995）发现 2 名 Crigler-Najjar 综合征 II 型（606785）相关个体，其 UGT1A1 基因结构突变纯合（Bosma 等人，1993）也都是野生型 A 纯合子（ TA）6TAA等位基因。10个编码突变杂合子家族成员中，另一个等位基因有6个含有（TA）7元件，4个含有（TA）6元件。启动子异常的6个杂合子的血清胆红素值显着高于4个。与正常的 TATAA 元素。
Kaplan等（1997）发现G6PD地中海缺乏症（305900.0006）的新生儿（TA）7 UGT1A1等位基因杂合或纯合的新生儿高胆红素血症的发生率高于相应对照。在G6PD正常的人群中，UGT1A1多态性没有显着影响。G6PD 缺陷或 UGT1A1 启动子变异均不会单独增加高胆红素血症的发生率，但两者结合会增加高胆红素血症的发生率。这种基因相互作用说明了良性基因多态性在疾病病因中相互作用的范例。
Beutler et al.（1998）描述了 UGT1A1 基因启动子中的这种变异是大多数吉尔伯特综合征病例的原因。
Yamamoto等人（1998）在一名患有II型Crigler-Najjar综合征的患者中鉴定出一种常见的基因型，该基因型由P229Q突变（191740.0010）的杂合性和2-bp插入突变的纯合性组成。
UGT1A1 基因的（TA）7 突变与正常人（Bosma et al., 1995）、杂合性 β-地中海贫血（Galanello et al., 1997）或 G6PD 缺乏症（Sampietro et al., 1997）的胆红素水平升高有关。 al., 1997），以及 G6PD 缺乏引起的新生儿黄疸（Kaplan et al., 1997）和遗传性球形红细胞增多症（Iolascon et al., 1998）。
Beutler et al.（1998）检查了亚洲人、非洲人和白人血统的人的（TA）7突变的基因型。尽管在高加索人种群体内，启动子重复次数与胆红素水平之间存在很强的相关性，但在种族群体之间，他们发现这种关系是相反的。在非洲血统的人中，除了有6和7个重复的人之外，还有5或8个重复的人。他们使用报告基因表明，在 5 至 8 个 TA 重复范围内，TA 重复次数与启动子活性之间存在反比关系。一个偶然的发现是核苷酸-106处的多态性，与（TA）5单倍型紧密相连。血清胆红素水平受许多因素影响，包括遗传因素和环境因素。Beutler et al.（1998）提出，不稳定的 UGT1A1 多态性可能有助于“微调”人群中的血浆胆红素水平，将其维持在足够高的水平以提供针对氧化损伤的保护，但该水平足够低以预防婴儿核黄疸。
除了已知的常见UGT1A1 TATA等位基因（TA6和TA7）外，Monaghan等人（1999）在黄疸时间很长的新生儿中发现了一种新的TATA等位基因（TA5）。对母乳喂养新生儿组内 TATA 基因型分布的统计分析显示，急性、长期和极长期亚组之间存在显着差异：家族性高胆红素血症基因型（7/7 和 5/7）的发生率在极长期病例中高出 5 倍（ 31%）相对于急性病例（6%）。观察到来自家族谱系的患有长期黄疸的新生儿在儿童或年轻人时表现出吉尔伯特综合征表型。
Kaplan 等人（2000）研究了 UGT 启动子多态性是否会增加 Coombs 阴性 ABO（见 616093）直接不相容新生儿的高胆红素血症，正如与这种情况的其他组合中所见的那样。40 个 ABO 不相容对照和 334 个 ABO 相容对照的变异启动子基因的等位基因频率为 0.35。仅在UGT启动子变异纯合的ABO不合组中，高胆红素血症的发生率显着高于UGT启动子正常合子的ABO不合婴儿（43% vs 0.0；p 为 0.02），并与所有 UGT 基因型组合的 ABO 相容对照相比（相对风险，5.65；95% CI，2.23 至 14.31）。Kaplan等（2000）得出结论，吉尔伯特综合征是ABO血型不合新生儿高胆红素血症的决定因素。
Maruo等人（2000）分析了17名母乳喂养的日本婴儿，其黄疸明显延长（3周至1个月时血清胆红素大于10 mg/dL）。当停止母乳喂养时，所有婴儿的血清胆红素水平都开始下降，但当恢复母乳喂养时，一些婴儿的血清胆红素浓度再次升高。婴儿 4 个月大时，血清胆红素水平恢复正常。UGT1A1测序结果显示，1名婴儿是该TATA框变异和G71R错义突变的复合杂合子（191740.0016）。
Kadakol等（2001）在患有严重新生儿高胆红素血症并导致核黄疸的18个月大双胞胎中发现了Gilbert型启动子的复合杂合性和UGT1A1基因的结构突变（191740.0020）。他们还发现复合杂合性中的启动子突变和错义突变导致轻度高胆红素血症。Gilbert型启动子的纯合性和错义突变（191740.0021）导致了II型Crigler-Najjar综合征。
Labrune等人（2002）在一名患有II型Crigler-Najjar综合征的年轻女孩中发现了（TA）8多态性的纯合性和asn400到asp的突变（191740.0022）。
Fertrin等（2003）在巴西对67名镰状细胞性贫血患者（603903）的研究中发现，TA6/TA7杂合子和TA7/TA7纯合子的胆红素水平较高；两组均比 TA6/TA6 纯合子出现症状性胆石症（600803）的概率更高，但这一发现仅在 TA6/TA7 杂合子中具有统计学意义。
Borlak等人（2000）利用荧光共振能量转移（FRET）这一新型PCR方法报道了来自德国南部的265名无关健康个体的（TA）6和（TA）7 UGT1A1基因型。（TA）6/（TA）6、（TA）6/（TA）7、（TA）7/（TA）7基因型分布分别为43:45:12。血清总胆红素水平随（TA）7等位基因的存在而升高；每升的中位微摩尔数分别为 12.0、14.0 和 20.5，具有统计学上的显着差异。纯合子（TA）7基因型的患病率为12.4%。Borlak et al.（2000）强调了UGT1A1基因型和酶功能的临床重要性，特别是对于药物代谢。
Roses（2004）指出了一个具有明显遗传成分的轻微不良事件的例子，可以用作药物遗传学安全使用的模型。葛兰素史克正在研究曲尼司特（一种延缓手术后冠状动脉再狭窄的特殊药物）试验中的一些患者出现高胆红素血症。对候选基因变异的筛选显示，高水平胆红素在 7 重复 UGT1A1 等位基因纯合子的患者中最常见。在试验结束时打破安慰剂与药物治疗的代码显示，所有 7-7 名出现高胆红素血症的患者都接受了该药物，而接受安慰剂治疗的 7-7 名患者均未出现不良事件。一些接受药物治疗的 6-7 基因型患者的胆红素水平也出现轻度升高，但接受治疗或安慰剂的 6-6 基因型患者均未出现高胆红素血症。
Edison等人（2005）对UGT1A1基因多态性的研究表明，TA（7）变异与血红蛋白E基因（HBE；HBE；纯合子）纯合HbE患者的高胆红素血症有关。141900.0071）。Premawardhena等（2001）在斯里兰卡的研究中指出UGT1A1的TA（7）多态性在血红蛋白E型β-地中海贫血黄疸和胆结石测定中的作用。同一小组（Premawardhena et al., 2003）研究了UGT1A1基因启动子长度多态性的整体分布。他们发现TA（7）等位基因的纯合性出现在非洲和印度次大陆10%到25%的人群中，在欧洲的频率有所不同。在东南亚、美拉尼西亚和太平洋岛屿，其发生频率要低得多，为 0% 至 5%。非洲人群比其他人群表现出更大的长度等位基因多样性。这些发现明确了血红蛋白 E β-地中海贫血和相关疾病发病率较高的人群，这些人群患高胆红素血症和胆囊疾病的风险较高。Beutler et al.（1998）提出UGT1A1启动子等位基因频率的广泛多样性可能反映了通过胆红素对抗氧化损伤的保护作用介导的平衡多态性。
French et al.（2005）对 126 名新诊断的急性淋巴细胞白血病儿童进行了 16 种功能多态性的基因分型。UGT1A1*28 多态性是整体基因表达的重要预测因子，可根据种系基因型对患者进行分类。其表达将TA 7/7基因型与其他UGT1A1基因型区分开来的基因包括HDAC1（601241）、RELA（164014）和SLC2A1（138140）。尽管 UGT1A1 表达集中在肝脏中，但它参与多种内生素和外源性物质的结合（从而转运、排泄和亲脂性），French 等（2005）认为这可能对肝脏中的基因表达产生影响。不同的组织。
Hsieh等人（2007）利用竞争性电泳迁移率变动分析（EMSA）证明，与野生型TA6相比，突变型TA7 TATA框样序列对核结合复合物和TATA结合蛋白的结合亲和力降低；定量EMSA显示，随着TATA框样序列中TA重复次数的增加，结合亲和力逐渐降低。Hsieh et al.（2007）指出，与野生型相比，这种结合亲和力的降低导致突变型UGT1A1的启动子活性降低，并解释了吉尔伯特综合征的发病机制。
在一项基于人群的研究中检测血清总胆红素（BILIQTL1；Lin等人（2009）在中国新疆的3个亚裔群体中，包括502名哈萨克牧民、769名维吾尔族农民和789名汉族农民中，发现与UGT1A1基因中的2个多态性显着相关：TA（n）重复多态性和rs4148323（191740.0016）（分别为p = 2.05 x 10（-26）和p = 5.21 x 10（-16））。rs4148323的TA（7）等位基因和A等位基因与总胆红素水平升高孤立相关。综合起来，这些 SNP 可以解释这些人群中 3.9% 至 9.8% 的差异。TA（7）等位基因的频率在汉族中为0.134，在维吾尔族中为0.256，在哈萨克族中为0.277，低于白种人人群的报道频率（0.357～0.415）；Beutler 等，1998）。
.0012 克里格勒-纳贾综合征，I 型
UGT1A1，1-BP INS，470T
Rosatelli等人（1997）在2名患有I型Crigler-Najjar综合征的撒丁岛同胞中（218800）发现了phe170del突变（191740.0006）的复合杂合性和1-bp插入（470insT），该插入也位于基因的外显子1中。 UGT1A基因。
.0013 克里格勒-纳贾综合征，I 型
UGT1A1、IVS1DS、GC、+1
在患有 I 型 Crigler-Najjar 综合征的患者（218800）中，Gantla 等人（1998）在 UGT1A1 基因中外显子 1 和外显子 2 之间内含子的剪接供体位点处发现了纯合的 G-C 颠换。父母的突变是杂合的。
.0014 克里格勒-纳贾综合征，I 型
UGT1A1，145C-T
在患有 I 型 Crigler-Najjar 综合征的患者（218800）中，Gantla 等人（1998）鉴定出 UGT1A1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 1 中的 145C-T 转换导致提前终止密码子，以及 A内含子3（191740.0015）剪接受体位点的-to-G转变。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。
.0015 克里格勒-纳贾综合征，I 型
UGT1A1、IVSAS3、AG、-2
参见 191740.0014 和 Gantla 等人（1998）。
.0016 吉尔伯特综合症
高胆红素血症，暂时性家族性新生儿，包括
胆红素，包括数量性状基因座 1 的血清水平
UGT1A1、GLY71ARG（rs4148323）
该变体被指定为 UGT1A1*6 和 rs4148323。
在一名患有神经性厌食症和吉尔伯特综合征的日本女孩（143500）中，Maruo等人（1999）在UGT1A1基因的外显子1中发现了纯合的211G-A转换，导致gly71到arg的取代（G71R）。父母的突变是杂合的。
Akaba等（1998）报道，UGT1A1基因的G71R突变在日本、韩国和中国人群中普遍存在，纯合状态下引起吉尔伯特综合征，基因频率分别为0.13、0.23和0.23。Akaba等（1999）研究表明，携带G71R突变的新生儿在第2至4天胆红素水平显着升高（237900），呈基因剂量依赖性，且这种突变的频率在需要光疗的新生儿中显着更高比那些没有的人。他们认为，G71R 突变导致日本新生儿高胆红素血症的高发率。
Kimura等（1999）在20例急性白血病患儿中发现4例在联合化疗过程中出现间歇性非结合高胆红素血症。4例高胆红素血症患者检测到G71R突变，而其他16例患者未检测到G71R突变。4 个中的两个是杂合子；一个是 G71R 突变的纯合子；另一种是G71R和TATA框中TA插入突变的复合杂合子（191740.0011）。
Maruo等人（2000）分析了17名母乳喂养的日本婴儿，其黄疸明显延长（3周至1个月时血清胆红素大于10 mg/dL）。当停止母乳喂养时，所有婴儿的血清胆红素水平都开始下降，但当恢复母乳喂养时，一些婴儿的血清胆红素浓度再次升高。婴儿 4 个月大时，血清胆红素水平恢复正常。因此，婴儿患有短暂性家族性新生儿高胆红素血症（237900）。UGT1A1 基因测序显示，8 名婴儿为 G71R 突变纯合子，7 名婴儿为杂合子。在其中一个G71R纯合子中发现了另一个UGT1A1错义突变（191740.0017），在一个G71R杂合子中发现了UGT1A1（191740.0011）TATA框中的插入。
Udomuksorn et al.（2007）发现G71R突变蛋白通过降低Vmax，使总胆红素葡萄糖醛酸化的体外清除率降低50%。其他基材的清除率降低的幅度根据基材的不同而变化。
在一项基于人群的研究中检测血清总胆红素（BILIQTL1；Lin等人（2009）在中国新疆的3个亚裔群体中，包括502名哈萨克牧民、769名维吾尔族农民和789名汉族农民中，发现与UGT1A1基因中的2个多态性显着相关：TA（n）重复多态性（191740.0011）和rs4148323（分别为p = 2.05 x 10（-26）和p = 5.21 x 10（-16））。rs4148323的TA（7）等位基因和A等位基因与总胆红素水平升高孤立相关。综合起来，这些 SNP 可以解释这些人群中 3.9% 至 9.8% 的差异。汉族、维吾尔族和哈萨克族人群中rs4148323的A等位基因频率分别为0.211、0.168和0.211，分别可以解释胆红素水平总变异的9.8%、4.5%和3.9%。
Sato等（2013）发现，401名纯母乳喂养的日本新生儿中，有56名（14%）出现高胆红素血症，需要光疗。出生后体重减轻10%或以上的新生儿与体重减轻小于10%的新生儿相比，峰值胆红素水平和高胆红素血症的发生率显着升高，剖宫产频率更高，孕期更短。两组之间的性别和出生体重没有显着差异。整个队列的UGT1A1基因分型显示，G71R多态性的频率为0.18，并且在体重减轻小于10%的新生儿中更高。然而，新生儿期最大体重减轻是新生儿高胆红素血症发生的唯一孤立危险因素（比值比为1.25）。虽然总体而言，G71R 变异的存在并不是新生儿高胆红素血症的显着孤立危险因素，但亚组分析显示，G71R 仅在最大体重减轻 5% 或以上的新生儿中才是危险因素，且其影响与体重减轻程度相关。减肥。Sato等（2013）提出新生儿期充足喂养可以克服G71R导致新生儿高胆红素血症的遗传易感因素。
.0017 高胆红素血症，短暂性家族性新生儿
克里格勒-纳贾尔综合征，II 型，包括
UGT1A1、TYR486ASP
该变体称为 UGT1A1*7。
在一名患有与母乳喂养相关的短暂性家族性新生儿高胆红素血症的婴儿（237900）中，Maruo等人（2000）在UGT1A1基因的外显子5中发现了一个杂合的T-G颠倒，预测天冬氨酸取代酪氨酸氨基酸486（Y486D）。该婴儿也是G71R突变杂合子（191740.0016）。
Udomuksorn et al.（2007）指出，Y486D 突变的纯合性与 II 型 Crigler-Najjar 综合征（606785）相关。
Udomuksorn等人（2007）发现Y486D突变蛋白对总胆红素葡萄糖醛酸化的体外清除活性非常低。此外，将Y486D突变转染到UGT1A6（606431）和UGT1A10（606435）中会降低它们的活性，表明该突变可能改变了共同的UGT1A活性结合位点。
.0018 高胆红素血症，短暂性家族性新生儿
UGT1A1，加利福尼亚州，-1353
Maruo等人（2000）在一名患有与母乳喂养相关的短暂性家族性新生儿高胆红素血症的婴儿（237900）中发现UGT1A1基因增强子区域内存在杂合性C-A颠换。Ueyama 等人（1997）之前已经描述过这种突变。
.0019 克里格勒-纳贾尔综合征，I 型
UGT1A1，GLN357ARG
Francoual等人（2002）在6名突尼斯I型Crigler-Najjar综合征患者（218800）中发现UGT1A1基因中存在纯合A-G转变，导致gln357-arg（Q357R）取代。此外，所有 6 名患者在 UGT1A1 基因启动子内的 TA 插入都是纯合的，从而导致 TA7/TA7 纯合。所有 12 名父母均具有 Q357R 突变和 TA7 等位基因杂合子。这些患者来自突尼斯不同地区，彼此之间没有血缘关系。研究结果表明，这组患者的 Q357R 突变是由于创始人效应造成的。
.0020 克里格勒-纳贾综合征，II 型
UGT1A1，1-BP DEL，1223A
Kadakol et al.（2001）在2名患有II型Crigler-Najjar综合征（606785）的女孩中发现了UGT1A1基因中复合杂合性的1-bp缺失（1223delA），并伴有启动子突变（191740.0011），这些女孩患有严重的新生儿高胆红素血症。在核黄疸中。苯巴比妥和光疗治疗导致血清胆红素浓度降低。
.0021 克里格勒-纳贾综合征，II 型
UGT1A1、LEU175GLN
Kadakol等人（2001）在2名患有II型Crigler-Najjar综合征（606785）的女孩中发现UGT1A1基因中的524T-A颠换，导致leu175到gln（L175Q）的取代。两个女孩的 UGT1A1 启动子变异（191740.0011）也是纯合的。
.0022 克里格勒-纳贾综合征，II 型
吉尔伯特综合症，包括
UGT1A1、ASN400ASP
Labrune等人（2002）描述了一位患有II型Crigler-Najjar综合征的患者（606785），其（TA）8启动子多态性（191740.0011）纯合，UGT1A1基因外显子4的1213A-G转变纯合，导致asn400-to-asp（N400D）突变。父母都是堂兄弟姐妹，都具有相同的杂合突变，并且患有轻度、快速诱发的高胆红素血症，符合吉尔伯特综合征的诊断（143500）。
.0023 克里格勒-纳贾综合征，II 型
UGT1A1、LEU15ARG
Seppen等人（1996）在2例II型Crigler-Najjar综合征（606785）患者中鉴定出UGT1A1基因中的leu15至arg（L15R）替换的纯合性。预计该突变会破坏信号肽的疏水核心。COS 细胞中的转染研究发现野生型和突变型 mRNA 的表达相同，但与野生型蛋白相比，突变型蛋白的表达效率为 0.5%。
在转染 L15R 突变的 COS 细胞中，Ohnishi 和 Emi（2003）发现突变蛋白不会穿过内质网膜重新定位，而是被迅速降解，半衰期约为 50 分钟，这与更长的半衰期形成鲜明对比。野生型蛋白质的寿命约为 12.8 小时。研究结果表明，L15R 突变蛋白由于其在细胞中的错误定位而被棕色体迅速降解。
.0024 吉尔伯特综合症，易感
UGT1A1，-3263T-G，启动子
Sugatani et al.（2002）在UGT1A1启动子中鉴定出一个SNP，-3263T-G，也称为苯巴比妥响应增强子模块NR3区（gtPBREM NR3）。功能研究表明，多态性将转录活性降低至野生型的约 62%。Sugatani et al.（2002）在25名吉尔伯特综合征患者（143500）中的21名中鉴定出了-3263T-G多态性；8名患者为纯合子，13名患者为杂合子。其中五个纯合子也是（TA）7突变（191740.0011）纯合子。12个多态性杂合子和1个纯合子也是G71R突变杂合子（191740.0016）。21例患者中有2例为-3263T-G多态性、（TA）7突变、G71R突变复合杂合子。在4名不具有-3263T-G多态性的吉尔伯特综合征个体中，3名具有G71R突变（1名杂合子和2名纯合子），1名UGT1A1基因未检测到变化。在对照组中，27人中有8人具有-3263T-G多态性。高胆红素血症组携带该多态性的等位基因频率显着高于对照组（分别为0.58和0.17）。双杂合子的血浆总胆红素水平显着高于具有单一突变或多态性的个体，表明-3263T-G多态性和G71R突变杂合子的个体易患吉尔伯特综合征的高胆红素血症。
Maruo等人（2004）将这种多态性称为T-3279G，研究了11名白人和12名日本吉尔伯特综合征患者，发现所有23名患者的A（TA）7TAA和-3263T-G均为纯合子，表明这两个多态性是相关的。他们认为这两种突变引起的转录减少可能对吉尔伯特综合征的发展至关重要。
.0025 胆红素，定量性状基因座 1 的血清水平
UGT1A1，GT，（rs6742078）
Johnson等人（2009）结合了3项全基因组关联研究（弗雷明汉心脏研究、鹿特丹研究和AGES-雷克雅未克）的结果，评估了影响9,464名个体血清胆红素水平的遗传因素（601816）。Meta分析显示，UGT1A1基因座上的GT颠换rs6742078具有很强的遗传影响（组合p值小于5.0 x 10（-324））。在490个具有UGT1A128（191740.0011）和rs6742078基因型的个体子集中，他们发现标记处于高度连锁不平衡状态，表明该信号可能归因于UGT1A128多态性。UGT1A1 基因中的 rs6742078 变异解释了 18% 的血清总胆红素水平变异。
在 610 名接受托珠单抗联合甲氨蝶呤或另一种缓解疾病抗风湿药物（DMARD）治疗的患者中，rs6742078 变异等位基因纯合的患者的最大胆红素额外增加了 0.43 mg/dl，占最大总胆红素方差的 32%。相对于基线的变化（p = 2.2 x 10（-53））。
