甘油激酶缺乏症；GKD
GK 缺乏
GK1 缺乏症
高甘油血症
甘油激酶缺陷（GKD）是由染色体 Xp21 上的 GK 基因（300474）突变引起的。
▼ 说明
Francke et al.（1987）指出，甘油激酶缺乏症有 3 种临床不同形式：婴儿型、青少年型和成人型。婴儿型与严重的发育迟缓有关，而成人型则没有症状，通常是偶然发现的。
婴儿型 GK 缺乏症或“GK 复合体”是由 Xp21 连续基因缺失综合征（300679）合并先天性肾上腺发育不全（300200）和/或杜氏肌营养不良症（DMD；310200），而幼年和成年形式有孤立的 GK 缺陷（Walker et al., 1996）。
▼ 临床特征
Rose 和 Haines（1978）在一名 70 岁的轻度糖尿病男性中发现游离甘油水平升高（约 75 mg/dl），并在尿液中排泄游离甘油（约 13 gm/25 小时）。患者白细胞匀浆中的 ATP：甘油磷酸转移酶活性可忽略不计。先证者的一个兄弟和一个女儿的儿子也表现出高甘油血症。
Goussault 等人（1982）在一位 76 岁的男性身上发现了“假性高甘油三酯血症”，原因是甘油血症增加了 40 倍。先证者的白细胞中发现甘油激酶缺乏（正常值的11%），其女儿和妹妹的值分别为48%和100%。成人甘油激酶缺乏症患者通常通过高脂血症检测来识别。他们患有假性甘油三酯血症，因为血清中大量的甘油被错误地识别为甘油三酯。这些成年人没有明显的临床问题。所有报告病例的家系均与X染色体连锁遗传一致。
Eriksson等（1983）报道了一名10岁男孩，多次因严重胃肠炎和代谢性酸中毒入院。他的尿液和血清中甘油含量增加。他的白细胞和培养成纤维细胞中的甘油激酶活性低于正常值的 1%。
Ginns 等人（1984）报道了 2 名患有青少年 GKD 的男孩，他们最初在 4 岁时出现阵发性呕吐、代谢性酸中毒、木僵和昏迷。其中一名患者开始低脂饮食后，没有再出现昏迷。
Grier 等人（1989）描述了对一名患有孤立性甘油激酶缺乏症的患者进行的生化、临床和分子遗传学研究。低脂饮食导致临床和发育的显着改善。传统 Southern blot 和 PCR 分析的分子遗传学研究显示没有缺失的证据。
Sjarif 等人（1998）研究了来自 3 个家族的 8 名患有孤立性甘油激酶缺陷的男性。除 1 例外，所有病例均在新生儿期或幼儿期发病。来自 2 个家庭的 4 名患者没有症状，3 名患者出现胃肠道症状，伴有酮症酸中毒或低血糖或两者兼而有之，1 名患者反复抽搐是唯一的急性症状，但没有证据表明其与分解代谢状态相关。
Sjarif et al.（2000）回顾了孤立的和连续的甘油激酶基因疾病。已报道来自 24 个家庭的 38 名孤立性 GKD 患者。这些患者中至少有 7 名在分解代谢状态下出现过代谢危机。来自 78 个家庭的大约 100 名患者患有复杂的 GKD 疾病，涉及 GKD 和先天性肾上腺发育不全或杜氏肌营养不良症或两者兼而有之。Sjarif et al.（2000）提出了一种GKD的诊断算法。
▼ 测绘
Hammond等（1985）提出甘油激酶和X染色体连锁肾上腺发育不全的基因座位于Xp21-p11.2段。该建议是基于在一位表型正常的男婴母亲中发现间质 Xp 缺失，断点位于 p11.2 和 p21，该男婴在 36 小时死于巨细胞性肾上腺发育不全并伴有甘油尿症。婴儿肝脏缺乏鸟氨酸氨基甲酰转移酶（OTC；300461）以及低血糖、高氨血症和严重乳清酸尿症。在不含乳清酸的蛋白质负荷后，母亲表现出过量的乳清酸排泄。婴儿的细胞遗传学研究在技术上并不令人满意。原发性肾上腺发育不全和甘油激酶缺乏之间的联系得到了这两种疾病同时发生的描述的支持（McCabe et al., 1977；古根海姆等人，1980；巴特利等人，1982；麦凯布，1983）。
▼ 分子遗传学
Walker等人（1996）在4例孤立性甘油激酶缺陷患者中发现了GK基因的3种不同突变（300474.0001-300474.0003）。作者指出了广泛不同的表型并提出了确定偏差；代谢或环境应激作为揭示 GK 相关变化的促发因素，正如之前在幼年 GK 缺乏症中所描述的那样；以及与其他基因功能多态性的相互作用，改变 GK 缺陷对正常发育的影响。
Gaudet et al.（2000）在一个法裔加拿大血统家庭的受影响成员中发现了 GK 基因的突变（N288D；307030.0008）。尽管携带 N288D 突变的患者患有严重的高甘油血症，但他们在其他方面显然很健康。然而，对该家庭成员的表型分析表明，甘油水平与葡萄糖代谢受损和身体脂肪分布相关。他们随后注意到血浆甘油水平正常的初始队列受试者的甘油血症存在显着差异，并证明这种差异表现出显着的家族相似性。这些结果表明，空腹甘油血症和葡萄糖稳态之间存在潜在的重要遗传联系，不仅在这种 X 染色体连锁缺陷中，而且在血浆甘油浓度“正常”范围内的个体中也可能存在这种联系。
由于人们对甘油与糖耐量受损风险之间的关系知之甚少，Gaudet 等人（2000）对 1,056 名无血缘关系的法裔加拿大人后裔男性和女性的空腹血浆甘油水平进行了一项研究。初始队列中的家族筛查发现来自 5 个家庭的 18 名男性患有严重高甘油血症（值高于 2.0 mmol/l），并证明了 X 染色体连锁遗传模式。对 Xp21.3 GK 基因周围 12 个微卫星标记的数据进行连锁分析，得出以标记 DXS8039 为中心的峰值 lod 得分为 3.46。此外，由于所有家族都起源于已证实创始人效应的人群（魁北克省萨格奈湖圣让地区），因此寻找常见疾病单倍型。事实上，在所有家族中都观察到了延伸超过 5.5 cM 区域的 6 标记单倍型。
▼ 动物模型
Rahib等人（2007）利用微阵列分析技术，检测了GK缺失小鼠和野生型小鼠的整体基因表达谱，检测到668个差异表达基因，包括参与脂质代谢、碳水化合物代谢、胰岛素信号传导和胰岛素抵抗的基因。作者认为甘油激酶缺乏可能在胰岛素抵抗和 2 型糖尿病中发挥作用（125853）。
▼ 历史
Seltzer等人（1985）对甘油激酶缺乏症的研究表明，在Xp缺失的情况下，与甘油激酶缺乏症相关的原发性肾上腺发育不全并不是由于单独（紧密相连）位点的丢失，而是由于Xp缺失的多效性效应。甘油激酶缺乏症。在GK缺乏的婴儿型中，肾上腺皮质发育不全伴功能不全是一个一致的特征（6个家族的12名患者）。Seltzer等人（1985）提出，线粒体外膜结合GK的缺乏限制了甘油磷脂的合成，从而限制了类固醇生成的激活。
