溶质载体家族 20（磷酸盐转运蛋白），成员 2；SLC20A2

磷酸盐转运蛋白，钠依赖性，2；PIT2
长臂猿白血病逆转录病毒受体2；GLVR2
鼠白血病病毒，两性，受体；MLVAR
双嗜性鼠逆转录病毒受体；RAM1

HGNC 批准的基因符号：SLC20A2

细胞遗传学定位：8p11.21 基因组坐标（GRCh38）：8:42,416,475-42,541,954（来自 NCBI）

▼ 说明

SLC20A2 基因编码属于 III 型钠依赖性磷酸盐转运蛋白家族的无机磷酸盐转运蛋白（参见 SLC20A1, 137570）。这些基因在多种组织中广泛表达，并可能在细胞磷酸盐吸收中发挥管家作用（Wang 等人总结，2012）。

▼ 克隆与表达

逆转录病毒的宿主范围主要取决于靶细胞上是否存在可被逆转录病毒包膜糖蛋白识别的特定受体。Kaelbling et al.（1991）描述了长臂猿白血病逆转录病毒的受体。为了分离相关的人类基因，van Zeijl等人（1993，1994）使用GLVR1（137570）作为探针，在低严格性下筛选了人类cDNA文库。分离出一个与 GLVR1 相关的 cDNA，命名为 GLVR2。推导的 652 个氨基酸的 GLVR2 蛋白包含 10 个预测的跨膜结构域，与 GLVR1 具有 62% 的同一性。

▼ 测绘

Garcia等人（1991）利用人-中国仓鼠体细胞杂交体和逆转录病毒载体，将双嗜性鼠白血病病毒的受体定位到人类染色体8的着丝粒周围区域。

van Zeijl等人（1994）使用体细胞杂交组合将GLVR2基因对应到人类染色体8，该位置与对应到人类染色体2的GLVR1不同。GLVR2在染色体8上的位置强调了以下可能性：该位点可能编码鼠两嗜性病毒的受体，因为该病毒的受体基因（MLVAR）被Garcia等人（1991）定位到染色体8。

Gross（2016）根据SLC20A2序列（GenBank BC028600）与基因组序列（GRCh38）的比对，将SLC20A2基因定位到染色体8p11.21。

▼ 基因功能

Van Zeijl等（1994）发现CHO-K1细胞中人类GLVR2的表达使细胞对病毒的感染敏感，而CHO-K1细胞由于缺乏受体而对双嗜性病毒的感染具有抵抗力。因此，作者得出结论，GLVR2 是双嗜性病毒的受体。Van Zeijl等（1994）指出GLVR2蛋白的表达可能是双嗜性逆转录病毒载体感染人类细胞以进行基因治疗的必要条件。

Kavanaugh 等人（1994）通过在非洲爪蟾卵母细胞和大鼠成纤维细胞中的表达，鉴定出大鼠 Slc20a2（他们称之为 Ram1）是一种钠依赖性磷酸盐同向转运蛋白。电压钳分析显示有净阳离子流入，表明磷酸盐与过量的钠离子一起运输。

Inden et al.（2016）通过RT-PCR分析表明，SLC20A1和SLC20A2在小鼠和人脑中广泛表达，其中在小脑中表达量最高。在小脑中，SLC20A1 和 SLC20A2 共定位于神经元、星形胶质细胞和血管内皮细胞中。

▼ 分子遗传学

7个特发性基底节钙化-1（IBGC1；IBGC1；213600），Wang 等人（2012）在 SLC20A2 基因中鉴定了 7 个与该疾病分离的不同杂合突变（参见例如 158378.0001-158378.0005）。3个家庭是中国人，3个是西班牙人，1个是巴西人。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，所有错义突变都会导致无机磷酸盐的转运严重受损。然而，野生型 SLC20A2 的 2 个突变错义蛋白的表达并没有导致转运活性减弱，表明单倍体不足是一种致病机制。Wang等（2012）推测大脑中SLC20A2的功能丧失可能导致细胞外基质中无机磷酸盐的区域性积累，引起磷酸钙沉积。没有观察到基因型/表型相关性。

Hsu等人（2013）在29个IBGC家系中的13个（41%）中鉴定出SLC20A2基因的13个不同的杂合突变（参见例如158378.0003和158378.0006-158378.0008）。预测为有害的变体与该疾病共隔离在 5 个家族中。没有 SLC20A2 变体携带者不受影响，这表明临床或 CT 评估的敏感性为 100%。相比之下，根据临床检查或 CT 扫描得出的受影响疾病状态的 3 个大家庭中的一些人并未携带突变。Hsu et al.（2013）指出，CT 钙化可能在普通人群中发现高达 1%，并且广泛的神经精神表现可以被认为是该疾病的一部分。研究结果确定 SLC20A2 是家族性 IBGC 的关键基因。

在一个意大利 IBGC 家系中，最初由 Volpato 等人（2008）报道，Grutz 等人（2016）鉴定出 SLC20A2 基因（158378.0009）大缺失的杂合性。Volpato等人（2008）排除了该家族中该疾病与染色体14的联系，并且Volpato等人（2009）错误地将其对应到2q37；该基因座先前被指定为 IBGC2。

▼ 等位基因变异体（9个精选例子）：

.0001 基底节钙化，特发性，1

SLC20A2、GLY498ARG

特发性基底神经节钙化-1（IBGC1；IBGC1；213600）最初由Dai et al.（2010）报道，Wang et al.（2012）在SLC20A2基因中鉴定出杂合的1492G-A转换，导致在高度保守的残基中由gly498到arg（G498R）取代。跨膜结构域 VIII. 在 1000 个基因组计划数据库中的 508 个中国对照或 2,439 个对照外显子组中未发现该突变。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致无机磷酸盐的运输严重受损。该家系中有9人患有特发性基底节钙化，但只有4人有头痛的临床症状，1人还伴有抑郁症；5人无症状。36岁先证者的脑部影像显示，尾状核、豆状核、苍白球、丘脑下部和枕叶有对称钙沉积。除了 1 名无症状的 9 岁男孩（仅苍白球有钙化）外，所有患者均为成年人。

.0002 基底节钙化，特发性，1

SLC20A2、SER601TRP

一个患有特发性基底节钙化-1（IBGC1；IBGC1；Wang et al.（213600），Wang et al.（2012）在SLC20A2基因中发现了一个杂合的1802C-G颠换，导致跨膜结构域XI中高度保守的残基被ser601替换为trp（S601W）。在 508 个中国对照、千人基因组计划或 2,439 个对照外显子组中未发现该突变。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致无机磷酸盐的运输严重受损。然而，突变蛋白与野生型SLC20A2的表达并没有导致转运活性减弱。5名患者无临床症状，1名患者73岁时患有帕金森病和脑梗塞。脑成像显示钙沉积主要局限于基底神经节和丘脑下部。然而，两名受影响的姐妹患有更严重的疾病，患有早发性癫痫、发育迟缓和智力低下。这两名女孩的脑部影像显示，基底节、丘脑下部、小脑、额叶、颞叶、枕叶皮质以及皮质下层有明显对称的钙沉积。这两名女孩被发现携带遗传自受影响父亲的杂合S601W突变，以及遗传自未受影响母亲的SLC20A2基因中的ser121到cys（S121C）替换。在 508 个中国对照中未发现 S121C 替代，但并未显示出对 SLC20A2 转运活性的显着损害。因此，它对严重表型的贡献缺乏明确的支持证据。

.0003 基底节钙化，特发性，1

SLC20A2、SER601LEU

一个中国家庭的2名受影响成员患有特发性基底节钙化-1（IBGC1; Wang et al.（213600），Wang et al.（2012）在SLC20A2基因中发现了一个杂合的1802C-T转变，导致跨膜结构域XI中高度保守的残基被ser601替换为leu（S601L）。在千人基因组计划的 508 个中国对照或 2,439 个对照外显子组中未发现该突变。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致无机磷酸盐的运输严重受损。

Hsu et al.（2013）在一名德系犹太人和俄罗斯血统的 IBGC1 患者（F23 家族）中发现了 SLC20A2 基因的杂合 S601L 取代。

.0004 基底节钙化，特发性，1

SLC20A2、GLU575LYS

西班牙家庭的 2 名受影响成员患有特发性基底神经节钙化-1（IBCG1; 213600），Wang et al.（2012）在SLC20A2基因中发现了一个杂合的1723G-A转换，导致跨膜结构域X中高度保守的残基被glu575替换为lys（E575K）。 288 个西班牙对照，1000 个基因组计划，或 2,439 个对照外显子组。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致无机磷酸盐的运输严重受损。然而，突变蛋白与野生型SLC20A2的表达并没有导致转运活性减弱。

.0005 基底节钙化，特发性，1

SLC20A2、THR595MET

一名西班牙特发性基底节钙化-1（IBGC1；213600），Wang et al.（2012）在SLC20A2基因中发现了一个杂合的1784C-T转换，导致跨膜结构域XI中高度保守的残基发生thr595-to-met（T595M）取代。在 288 个西班牙对照、千人基因组计划或 2,439 个对照外显子组中未发现该突变。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致无机磷酸盐的运输严重受损。

.0006 基底节钙化，特发性，1

SLC20A2，1-BP DEL，508T

一个多代大家庭（F1）的9名受影响成员患有特发性基底节钙化-1（IBGC1；213600），最初由Geschwind et al.（1999）报道，Hsu et al.（2013）在SLC20A2基因的外显子4中发现了一个杂合的1-bp缺失（c.508delC），导致移码和提前终止（Leu170Ter））。此前曾报道该家族与染色体 14q13 上的一个位点存在连锁，但 Hsu 等人（2013）证明，导致该表型的突变位于染色体 8p 上的 SLC20A2 基因中。两个受到临床影响且参与最初连锁研究的个体被发现不携带该突变，这可能导致了之前错误的连锁结果。该变体不存在于 dbSNP、NHLBI 外显子组变体服务器或 1000 基因组计划数据库中。

.0007 基底节钙化，特发性，1

SLC20A2，4-BP DEL，1828TCCC

9名家系成员（F2）患有特发性基底节钙化-1（IBGC1；213600），最初由 Brodaty 等人（2002）报道，Hsu 等人（2013）在 SLC20A2 基因的外显子 11 中发现了一个杂合的 4-bp 缺失（c.1828_1831delTCCC），导致移码和提前终止（Ser610AlafsTer17））。该变体不存在于 dbSNP、NHLBI 外显子组变体服务器或 1000 基因组计划数据库中。一名临床受影响的家庭成员不携带该突变。

.0008 基底节钙化，特发性，1

SLC20A2、2-BP DEL、583GT

爱尔兰裔英国血统的 8 名受影响家庭成员（F5）患有特发性基底神经节钙化-1（IBGC1；213600），之前由Manyam et al.（2001）和Oliveira et al.（2004）报道，Hsu et al.（2013）在SLC20A2基因的外显子5中发现了一个杂合的2-bp缺失（c.583_584GT），导致发生移码和提前终止（Val195LeufsTer61）。该变体不存在于 dbSNP、NHLBI Exome Variant Server 或 1000 Genomes 数据库中。两名受临床影响的家庭成员不携带该突变。

.0009 基底节钙化，特发性，1

SLC20A2、EX6-10DEL

在一个患有特发性基底神经节钙化-1（IBGC1；IBGC1；213600），最初由 Volpato 等人（2008）报道，Grutz 等人（2016）鉴定了 SLC20A2 基因中包含外显子 6 至 10 的大缺失的杂合性。突变 c.（613+1_614-1）_（1794+1_1795-1）del 预计会导致移码（Val205GlyfsTer65）。