BCL2-结合成分3; BBC3
p53-上调的细胞凋亡调节剂; PUMA
HGNC 批准的基因符号：BBC3
细胞遗传学定位：19q13.32 基因组坐标（GRCh38）：19:47,220,824-47,232,860（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Yu等人（2001）通过对p53（191170）表达后不久表达的基因进行整体分析，鉴定出一个新的基因，称为PUMA（p53-upulated modulator of凋亡）。通过数据库检索、EST克隆重测序、RT-PCR分析和5-prime RACE，他们获得了编码PUMA的全长cDNA。预测的 193 个氨基酸的 PUMA 蛋白与鼠科动物序列具有 91% 的氨基酸一致性，并包含 BH3 结构域。RT-PCR 分析表明，PUMA 在所有测试组织中均以较低但相似的水平表达。作者确定 PUMA 蛋白完全是线粒体蛋白。
Nakano and Vousden（2001）也鉴定出了PUMA基因。他们表明，PUMA 编码 2 个包含 BH3 结构域的蛋白质，即 PUMA-α 和 PUMA-β，它们是通过使用替代的第一个外显子产生的，并在 p53 激活后在细胞中被诱导。
▼ 基因结构
Yu等人（2001）通过基因组序列分析确定PUMA转录物包含在4个外显子内，假定的起始密码子位于外显子2中。
▼ 测绘
Yu等（2001）通过辐射杂交分析将PUMA基因定位到染色体19q。
▼ 基因功能
Yu et al.（2001）发现PUMA通过BH3结构域结合BCL2（151430）和BCLXL（600039）。PUMA的外源表达导致极其快速和深刻的细胞凋亡，其发生比外源表达p53引起的细胞凋亡要早得多。基于其独特的表达模式、p53依赖性和生化特性，Yu等人（2001）提出PUMA可能是p53相关细胞凋亡的直接介质。
Nakano and Vousden（2001）表明PUMA-α和PUMA-β具有相似的活性。两种异构体均与 Bcl2 结合，定位于线粒体，诱导细胞色素 c 释放，并激活程序性细胞死亡的快速诱导。PUMA 表达的反义抑制降低了对 p53 的细胞凋亡反应。作者得出结论，PUMA很可能通过细胞色素c/APAF1（602233）依赖性途径介导p53诱导的细胞死亡。
Yu et al.（2003）使用基因打靶方法来评估p53介导的人结直肠癌细胞死亡。这些细胞中 p53 的表达通过细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p21（116899）的转录激活诱导生长停滞。如果 p21 通过基因靶向被破坏，细胞就会通过凋亡而死亡。如果这些细胞中的 PUMA 基因也被破坏，细胞凋亡就会被阻止。在外源性 p53 过度表达以及暴露于缺氧（p53 的生理激活剂）和 DNA 损伤后，观察了 PUMA 对细胞凋亡的影响。PUMA蛋白与BCL2-like-1（BCL2L1；600039）并促进BCL2相关X蛋白（BAX; 600039）的线粒体易位和多聚化 600040）。因此，BAX 的基因破坏使细胞能够抵抗 PUMA 表达引起的细胞凋亡。这些结果表明 PUMA 和 p21 之间的平衡对于确定 p53 激活反应至关重要，并为了解人类癌症中 p53 突变的基础提供了模型。
Hemann et al.(2004)表明Puma短发夹RNAs（shRNAs）抑制小鼠胚胎成纤维细胞中的Puma表达和p53依赖性细胞凋亡，但不损害p53的非凋亡功能。与 p53 shRNA 一样，Puma shRNA 促进原代小鼠成纤维细胞的致癌转化，并显着加速 Myc（190080）诱导的淋巴瘤发生，而不破坏 p53 依赖性细胞周期停滞。然而，Puma 执行 p53 肿瘤抑制功能的能力是可变的，因为与 p53 shRNA 相比，Puma shRNA 无法与致癌 Ras（190020）合作进行转化。Hemann et al.（2004）得出结论，p53效应器功能是上下文相关的，并且可能依赖于单个促凋亡效应器，例如Puma。
p53 基因产物在细胞核中发挥作用，调节促凋亡基因，而细胞质 p53 直接激活促凋亡 BCL2 蛋白，使线粒体通透并启动细胞凋亡。Chipuk 等人（2005）证明，BCLXL、细胞质 p53 和 PUMA 之间的三方关系协调这些不同的 p53 功能。基因毒性应激后，BCLXL 隔离细胞质 p53。核 p53 引起 PUMA 表达，然后 PUMA 从 BCLXL 中取代 p53，使 p53 诱导线粒体透化。结合 p53 但不结合 PUMA 的突变体 BCLXL 使细胞对 p53 诱导的细胞凋亡具有抵抗力，无论 PUMA 表达如何。因此，Chipuk等人（2005）得出结论：PUMA结合了p53的细胞核和细胞质促凋亡功能。
Wu et al.（2005）证明了Slug（SNAI2；602150）在受辐射的小鼠骨髓细胞中被 p53 诱导，并通过抑制 p53 介导的 Puma 转录来保护受损细胞免于凋亡。缺乏Slug和Puma的小鼠在接受全身辐射剂量后仍能存活下来，这种辐射导致仅缺乏Slug的小鼠的造血祖细胞群死亡。Wu et al.（2005）得出结论，SLUG 在发育中的血细胞中发挥 p53 下游的作用，通过拮抗 p53 对 PUMA 的反式激活来防止其凋亡。
BCL2家族调控细胞凋亡的一个核心问题是，其BH3-only成员是否通过直接结合细胞必需的死亡介质BAX（600040）和BAK（600516）来启动细胞凋亡，或者是否可以通过与细胞死亡介质BAX（600040）和BAK（600516）间接结合来启动细胞凋亡？促进生存的 BCL2 样亲属。与直接激活模型相反，Willis 等人（2007）表明，BAX 和 BAK 可以介导细胞凋亡，而与假定的 BH3-only 激活剂没有明显的关联（BIM, 603827; 投标，601997；和 PUMA），即使在没有 BIM 或 BID 且减少了 PUMA 的小区中也是如此。Willis et al.（2007）得出结论，BH3-only 蛋白至少主要通过与多个保护 BAX 和 BAK 的促存活亲属结合来诱导细胞凋亡。
Roberts et al.（2011）发现雌二醇以不依赖p53的方式下调人乳腺癌细胞系中PUMA的表达。报告基因检测显示 PUMA 上游区域至少有 1 个功能性雌激素反应元件。用凋亡抗雌激素4-羟基他莫昔芬（4-OHT）处理乳腺癌细胞可上调PUMA mRNA和蛋白表达，敲低PUMA可显着减弱4-OHT的凋亡作用。Roberts et al.（2011）没有发现PUMA在乳腺癌中受到抑制的证据；然而，高 PUMA 表达与良好的预后相关。
▼ 动物模型
Villunger等人（2003）通过定向破坏产生了Noxa-（604959）和Puma缺陷小鼠。无效小鼠以预期的频率出生并成为健康的成年小鼠。然而，在这两种情况下，DNA损伤诱导的成纤维细胞凋亡均减少，尽管只有Puma的缺失才保护了淋巴细胞免于细胞死亡。Puma 缺陷还可以保护细胞免受各种不依赖于 p53 的细胞毒性损伤，包括细胞因子剥夺和暴露于糖皮质激素、激酶抑制剂十字孢菌素或佛波酯。Villunger et al.（2003）得出结论，Puma 和 Noxa 是 p53 和其他药物诱导的细胞凋亡反应的关键介质。
Ren et al.（2010）提供的体内证据证明了蛋白质BID（601997）、BIM（603827）和PUMA在激活BAX和BAK中的重要作用。Bid、Bim 和 Puma 三重基因敲除小鼠表现出与 Bax 和 Bak 缺陷相关的相同发育缺陷，包括持久的指间网和阴道闭锁。Bid、Bim 和 Puma 的基因缺失阻止了 Bax 和 Bak 的同源寡聚化，从而阻止了细胞色素 c（123970）介导的半胱天冬酶的激活，以响应神经元和 T 淋巴细胞中的多种死亡信号，尽管存在其他仅含 BH3 的分子。因此，Ren 等人（2010）得出结论，许多形式的细胞凋亡需要 BID、BIM 或 PUMA 蛋白家族成员直接激活线粒体处的 BAX 和 BAK。
Mandl et al.（2011）表明，Puma 缺失可延缓主动脉横缩的 Puma -/- 小鼠的心脏凋亡、纤维化和功能障碍。然而，Puma 缺失并不影响肥大和血管生成。Puma 的缺失还挽救了条件性心脏特异性 Mdm4（602704）敲除小鼠中扩张型心肌病的发展。
