中性粒细胞肌动蛋白功能障碍; NAD

中性粒细胞肌动蛋白功能障碍（NAD）是一种免疫性疾病，其特征是早期发作的反复感染，包括口腔、皮肤和呼吸道感染。生物主要是细菌和真菌。持续感染时，患者往往会出现发热和肝脾肿大；骨髓移植是一种有效的治疗方法。该疾病是由于与肌动蛋白动力学异常相关的中性粒细胞流动性和趋化性受损所致。尽管尚未确定致病突变，但研究表明该疾病与称为 LSP1（153432）的 47-kD F-肌动蛋白结合蛋白水平升高和未知 89-kD 蛋白水平降低之间存在关联（总结Coates 等，1991 和 Howard 等，1998）。

▼ 临床特征

Boxer等人（1974）报道了一名男婴，出生后不久就出现严重的复发性皮肤和深层组织感染。传染性微生物包括金黄色葡萄球菌、念珠菌和大肠杆菌；他还出现了血流粪链球菌感染。他患有肝脾肿大、白细胞计数升高并伴有中性粒细胞增多。患者中性粒细胞表现出正常的形态，但它们的摄取能力差，流动性不足，扩散减少，富含细丝的伪足和肌动蛋白聚合有缺陷。Camitta等（1977）报告了Boxer等（1974）报道的患者的骨髓移植过程，指出虽然粒细胞功能障碍得到纠正并获得完全植入，但患者最终死于顽固性肺部疾病。

Coates等人（1991）报道了一名2个月大的婴儿，其父母可能是汤加近亲所生，每隔几个月就会反复发烧。他患有与真菌感染（念珠菌和曲霉菌）相关的口腔溃疡、肝脾肿大和瘀伤。实验室研究显示白细胞轻度升高，差异正常、血小板低和贫血。骨髓抽吸正常，患者对血小板输注有反应。患者中性粒细胞表现出正常的形态，超氧化物产生正常或增加，但吞噬作用有轻微缺陷，严重的趋化缺陷，并且存在异常的富含 F-肌动蛋白的投射，尽管总 F-肌动蛋白含量低于正常。这些发现与微丝细胞骨架组织和肌动蛋白聚合的缺陷一致。对患者中性粒细胞的电泳研究显示，与对照组相比，47 kD 蛋白质显着增加，89 kD 蛋白质减少。该患者在7个月大时接受了造血骨髓移植，纠正了血小板减少症和中性粒细胞趋化缺陷。家族史显示，有 2 名兄弟姐妹因类似特征且反复感染而在婴儿期死亡。

▼ 发病机制

Southwick等人（1988）研究了Boxer等人（1974）报道的先证者的父亲、母亲和姐姐的多形核中性粒细胞（PMN）。趋化刺激后肌动蛋白丝的静息浓度和最大浓度均低于正常水平。此外，使用Boxer等人（1974）的原始提取物测定，来自父亲和母亲的PMN中的肌动蛋白丝组装减少了50％，这与肌动蛋白组装的部分缺陷一致。研究结果证实，这种疾病与中性粒细胞肌动蛋白组装缺陷有关，并且是隐性遗传的。作者推测辅助蛋白的缺陷，例如肌动蛋白组装因子或肌动蛋白结合蛋白，以及肌动蛋白本身的改变，可能与发病机制有关。

在 Coates 等（1991）报道的对来自该患者的中性粒细胞的研究中，Howard 等（1994）确定该 47 kD 的蛋白是 LSP1（153432），一种 F-肌动蛋白结合蛋白。无法鉴定出 89 kD 的蛋白质，但它不是凝胶蛋白。Howard et al.（1998）表明，体外人类细胞中LSP1的过度表达会导致含有F-actin和LSP1的发丝状表面突起，具有异常的丝状分支和受损的细胞运动。这些变化概括了 Coates 等人（1991）报道的来自患者的细胞中的发现。Howard et al.（1994）和Howard et al.（1998）认为LSP1的过度表达可能导致肌动蛋白动力学缺陷。然而，尚未进行 LSP1 基因的分子研究。