CCAAT/增强子结合蛋白，β；CEBPB

C/EBP-β
白细胞介素 6 依赖性 DNA 结合蛋白；IL6DBP
肝脏激活蛋白; LAP
富含肝脏的转录激活蛋白
转录因子 5; TCF5
NFIL6

HGNC 批准的基因符号：CEBPB

细胞遗传学定位：20q13.13 基因组坐标（GRCh38）：20:50,190,583-50,192,690（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Interleukin-6（147620）是多种细胞类型产生的重要多肽激素，在多种生物现象中发挥着核心作用。它调节免疫反应，参与体温控制，并在肝脏中调节血浆蛋白（“急性期”蛋白）的合成。IL6受体（IL6R; 147880）由2条链组成，一条是配体结合链，另一条是跨膜信号传导所必需的糖蛋白，该糖蛋白仅在配体结合后才与配体结合链结合。鉴定出两种不同的IL6反应元件参与急性期蛋白（IL6REs）的诱导，一种位于触珠蛋白和血红素基因的启动子中，另一种位于α-2巨球蛋白基因的启动子中。触珠蛋白和血红素结合蛋白基因 IL6RE 序列包含核蛋白家族的识别位点。其中一种蛋白质是IL6依赖性DNA结合蛋白（IL6DBP），是由IL6诱导的。它与 Descombes 等人（1990）的肝脏富集转录激活蛋白相同。该蛋白质被发现具有 32 kD 的分子量，并且在体内和体外刺激含有白蛋白 D 启动子元件的嵌合基因的转录。LAP的DNA结合域和亮氨酸拉链域与CCAAT/增强子结合蛋白（CEBPA）具有广泛的序列同源性（71%）；116897）。因此，这两种蛋白质表现出难以区分的 DNA 结合特异性，并且很容易异二聚化。TCF5 也与 NF-IL6 相同（Akira et al., 1990）。CEBPA 和 NF-IL6（CEBPB，根据 Cao 等人，1991 年提出的命名法）是 DNA 结合蛋白家族的 2 个转录因子，其主要特征是介导二聚化的亮氨酸拉链基序和碱性蛋白。 DNA 结合域。值得注意的是，CEBPA 和 CEBPB 基因不含内含子。

▼ 生化特征

尽管已知胶原蛋白可增强肝细胞分化并且肝细胞在体内产生胶原蛋白，但负责肝细胞中I型胶原蛋白基因表达的转录因子尚不清楚。Houglum et al.（1994）表明LAP在两个反向CCAAT基序上与COL1A1（120150）启动子结合并激活转录。此外，他们还发现了一个上游元件，胶原蛋白元件I（-370/-344），它与白蛋白启动子的LAP结合顺式元件（13 bp中的9个）具有同源性。当放置在同源或异源嵌合报告构建体前面时，该胶原蛋白元件 I 会在两个方向上刺激转录。因此，LAP 通过启动子和新描述的上游元件在胶原蛋白和分化肝细胞的表达中可能很重要。

生长停滞的 3T3-L1 前脂肪细胞的激素诱导迅速激活 CEBPB 的表达。然而，CEBPB 获得 DNA 结合活性的时间会延迟，直到细胞同步进入有丝分裂克隆扩增的 S 期（MCE）。MCE后，CEBPB激活CEBPA和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）的表达；601487），然后转录激活产生脂肪细胞表型的基因。张等人（2004）研究了CEBPB显性失活突变对脂肪形成的影响，该突变通过与其亮氨酸拉链二聚化来阻断CEBPB DNA结合。他们提供的证据表明，显性失活突变体阻止 CEBPB 进入 3T3-L1 前脂肪细胞的细胞核，从而阻止 MCE 和脂肪生成。

▼ 基因功能

Menard et al.（2002）表明Cebpb在小鼠皮层祖细胞中表达，并能诱导含有α-微管蛋白最小启动子（TUBA1A；TUBA1A;）的报告基因的表达。602529），神经元特异性基因。凝胶和超移测定证实 Cebpb 结合胚胎小鼠大脑中的 α-微管蛋白启动子。Menard et al.(2002)也表明Cebpb是Mek的下游靶标（见176872），它激活Rsk（见601684）使Cebpb磷酸化。

Lamb等人（2003）通过对数百个肿瘤标本中数千个基因的表达模式进行计算分析，发现CEBP-β参与了细胞周期蛋白D1（CCND1；CCND1；CCND1）的后果。168461）过度表达。功能分析证实了 CEBPB 参与受细胞周期蛋白 D1 影响的基因的调节，并确定 CEBPB 是人类癌症中细胞周期蛋白 D1 活性的主要效应子。

Piva等人（2006）通过ALK（105590）阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的表达谱鉴定出一大群ALK调控基因。对一组转录靶点的功能性 RNA 干扰筛选表明，CEBPB 和 BCL2A1（601056）对于诱导细胞转化和/或维持 ALK 阳性 ALCL 细胞的生长和存活是绝对必要的。

Dudaronek et al.（2007）表明，Ifnb（147720）诱导Lip（Cebpb的一种截短的、显性失活亚型）的表达，并抑制猕猴巨噬细胞中活性猿猴免疫缺陷病毒（SIV）的复制。在人单核细胞系中，IFNB 诱导 CUGBP1（601074）磷酸化并形成 CUGBP1-CEBPB mRNA 复合物。通过小干扰 RNA 消除猕猴巨噬细胞中的 Cugbp1 表明，Cugbp1 是 Ifnb 介导的 Lip 诱导和 Ifnb 介导的 SIV 复制抑制所必需的。Dudaronek et al.（2007）得出结论，CUGBP1是原代巨噬细胞中IFNB信号传导的下游效应子，在控制大脑中急性人类免疫缺陷病毒（HIV）或SIV复制的先天免疫反应中发挥重要作用。

Kinoshita 和 Taguchi（2008）利用 cDNA 互补筛选，鉴定出 NFIL6 作为宿主分子，使初级 CD4（186940）阳性 T 细胞允许 HIV-1 复制。他们发现NFIL6通过与APOBEC3G（607113）的胞苷脱氨酶活性结合并使其失活，在感染后的逆转录过程中以及整合后的基因转录过程中调节HIV-1的复制。APOBEC3G 的结合和失活需要 NFIL6 中的 ser288。即使在缺乏 HIV-1 蛋白 Vif 的情况下，非允许细胞中 NFIL6 的过度表达也会增强 HIV-1 的复制。Kinoshita and Taguchi（2008）提出NFIL6进化为负向调节APOBEC3G以限制DNA突变，但这种机制在HIV-1感染期间会适得其反，促进病毒逆转录和复制。

Ishikawa等人（2008）证明，cAMP诱导的CEBP-β与CYP19A1（107910）启动子I.3/II区域中的多个基序的结合是调节平滑肌瘤（见150699）平滑肌细胞中芳香酶表达的关键机制。主流文化。作者得出的结论是，这种机制的定义可能进一步有助于设计针对平滑肌瘤组织的芳香酶抑制剂。

Kajimura等（2009）证明PRDM16（605557）与C/EBP-β活性形式形成转录复合物，作为控制细胞命运从成肌细胞前体细胞向棕色脂肪细胞转变的关键分子单元。PRDM16 和 C/CEBP-β 的强制表达足以在幼稚成纤维细胞（包括小鼠和人的皮肤成纤维细胞）中诱导功能齐全的棕色脂肪程序。将表达这两种因子的成纤维细胞移植到小鼠体内会产生具有棕色脂肪形态和生化特征的异位脂肪垫。与内源性棕色脂肪一样，这种合成棕色脂肪组织充当葡萄糖摄取的汇，这是通过氟脱氧葡萄糖的正电子发射断层扫描确定的。Kajimura等人（2009）得出结论，PRMD16-C/EBP-β复合物启动成肌细胞前体形成棕色脂肪，并可能为肥胖和2型糖尿病治疗药物的开发提供机会。

Carro等人（2010）利用逆向工程和对神经胶质瘤特异性调控网络的公正询问，揭示了激活恶性神经胶质瘤中间充质基因表达的转录模块。两个转录因子C/EBP-β和STAT3（102582）作为间质转化的协同启动子和主要调节子出现。C/EBP-β和STAT3的异位共表达沿异常间充质谱系重新编程神经干细胞，而神经胶质瘤细胞中这2个因子的消除导致间充质特征崩溃并降低肿瘤侵袭性。在人类神经胶质瘤中，C/EBP-β 和 STAT3 的表达与间充质分化相关，并预测不良的临床结果。Carro et al.（2010）的结论是，小调节模块的激活对于启动和维持癌细胞的异常表型状态是必要且充分的。

Bostrom等（2010）发现小鼠Cebpb表达在运动耐力训练引起的心肌肥厚过程中显着下调，但在病理性心肌肥厚过程中则没有显着下调。在原代大鼠心肌细胞中通过小干扰 RNA 敲低 Cebpb 会增加细胞大小、蛋白质合成速率和细胞数量。免疫共沉淀分析表明，Cebpb 与 Srf（600589）存在相互作用，敲低 Cebpb 增加了 Srf 与关键心脏基因 α-MHC（MYH6）启动子的结合；160710）和Gata4（600576）。Cited4（606815）的表达在运动心脏中显着增加，并且其表达水平因体外Cebpb功能的获得或丧失而改变。Cited4 的敲低完全消除了 Cebpb 减少对心肌细胞增殖的影响。

P-钙粘蛋白（CDH3）过表达；114021）与高组织学级别的增殖性病变、细胞极性降低以及乳腺癌患者的生存率低相关。体外研究表明，它可以被抗雌激素药物ICI 182,780上调，提示雌激素受体-α（ESRA；133430）信号传导可能导致 P-钙粘蛋白异常过度表达及其在诱导乳腺癌细胞侵袭和迁移中的作用。Albergaria等人（2010）表明ICI 182,780能够增加P-钙粘蛋白启动子活性，诱导高水平的活性染色质标记H3赖氨酸-4二甲基化（H3K4me2）。Albergaria et al.（2010）也表明CEBPB能够上调乳腺癌细胞中P-钙粘蛋白启动子的活性。此外，P-钙粘蛋白和CEBPB的表达与人类乳腺癌高度相关，并与乳腺癌患者较差的预后相关。作者得出结论，MCF-7/AZ 乳腺癌细胞中 ICI 182,780 对 P-钙粘蛋白的表观遗传上调是通过 CDH3 启动子处的染色质重塑而发生的，这提出了越来越多的证据，表明抗雌激素消除 ESRA 信号传导可能能够诱导ESRA 抑制基因在适当的细胞生物学背景下可能有助于乳腺癌细胞侵袭表型。

▼ 测绘

Szpirer et al.（1991）通过对人/小鼠体细胞杂交体的分析，将TCF5基因归属于人类染色体20。通过对大鼠/小鼠杂交体的相应研究，他们将该基因定位于大鼠染色体3。 Hendricks-Taylor et al. al.（1992）通过中国仓鼠/人和小鼠/人体细胞杂交体的Southern印迹分析将人类CEBPB基因定位到染色体20，并通过荧光原位杂交将基因定位到20q13.1。Jenkins等人（1995）利用种间回交分析表明，Cebpb基因定位于小鼠染色体2。

▼ 进化

Lynch等（2011）表明胎盘哺乳动物干谱系中转录因子CEBPB的氨基酸变化改变了其对cAMP/蛋白激酶A（PKA；PKA；见176911）信令。通过对复活的祖先蛋白进行功能分析，他们在 CEBPB 的内部调节域中发现了 3 个氨基酸取代，这些取代负责了新的功能。这些氨基酸取代重组了关键磷酸化位点的位置，引入了一个新位点并去除了2个祖先位点，从而逆转了CEBPB对GSK-3-β（605004）介导的磷酸化的反应从抑制到激活。Lynch等（2011）得出结论，改变转录因子对信号通路的反应可能是基因调控进化的重要机制。

▼ 动物模型

为了确定 C/EBP-β 在肝脏再生中的作用，Greenbaum 等人（1998）检查了对该基因进行靶向破坏的小鼠部分肝切除术后的再生反应。肝切除术后，纯合缺陷小鼠的肝细胞 DNA 合成减少至正常值的 25%。再生反应的减弱与长时间的低血糖有关，而低血糖与 C/EBP-α 蛋白和糖异生基因的表达无关。纯合的 C/EBP-β 缺陷肝脏表现出早期生长控制基因的表达减少。这项研究表明 C/EBP 是正常增殖反应所必需的。

Wang等人（2000）对CEBPB缺陷小鼠进行了详细的生化实验。他们发现，缺失导致血浆游离脂肪酸水平降低和胰岛素信号转导增加，特别是在骨骼肌中，并且两者都有助于增加全身胰岛素敏感性。

Croniger et al.（2001）指出，Cebpb缺陷小鼠有两种不同的表型，A和B。A 表型小鼠能存活至成年，但存在低血糖以及脂质、氨基酸和免疫缺陷。B表型小鼠出生后仅存活2小时，尽管肝糖原水平高于正常水平，但仍表现出严重的低血糖症。Croniger et al.（2001）详细介绍了 Cebpb 缺陷小鼠的代谢后果。在这些小鼠中，肝脏 cAMP 降解率的变化相对较小，蛋白激酶 A（PKA；PKA；参见176911）异构体基因表达导致肝脏中cAMP浓度降低。需要更多的 cAMP 来激活 PKA，其结果是对胰高血糖素的正常反应失败。

肝损伤激活后，肝星状细胞会产生过多的纤维组织，导致肝硬化。Buck等（2001）发现肝毒素CCl4可诱导正常小鼠Rsk（601684）激活、Cebpb thr217磷酸化（Cebpb-Pthr217）和星状细胞增殖，但在Cebpb中引起星状细胞凋亡 - /-或Cebpb-ala217（显性失活不可磷酸化突变体）转基因小鼠。Cebpb-Pthr217 和磷酸化均模仿 Cebpb-glu217，但不模仿 Cebpb-ala217；体内外与半胱天冬酶原pro半胱天冬酶-1（147678）和-8（601763）相关；并抑制这些前半天冬酶的激活。这些数据表明，thr217上的Cebpb磷酸化产生了一个功能性XEXD半胱天冬酶底物/抑制剂框（K-磷酸-T（217）VD），该功能被Cebpb-glu217（KE（217）VD）模仿。Cebpb -/- 和 Cebpb-ala217 星状细胞被细胞渗透性 KE（217）VD 四肽或 Cebpb-glu217 拯救免于凋亡。

黄体生成素（LH；见 152780）来自垂体的触发排卵、卵母细胞成熟和黄素化，以实现哺乳动物的成功繁殖。由于信号分子RAS（190020）和ERK1/2（见601795）是由排卵前卵泡颗粒细胞中LH激增激活的，Fan等人（2009）破坏了颗粒细胞中的Erk1/2并提供了体内证据这些激酶对于 LH 诱导的卵母细胞减数分裂、排卵和黄体化恢复是必需的。此外，生化分析和颗粒细胞中 Cebpb 基因的选择性破坏表明，C/EBP-β 是 ERK1/2 激活的关键下游介质。因此，Fan et al.（2009）得出结论，ERK1/2和C/EBP-β构成了体内LH调节的信号通路，控制排卵和黄体化相关事件。

Bostrom等人（2010）指出，小鼠中Cebpb纯合缺失会导致产前和围产期致死率，但Cebpb +/-小鼠相对正常。他们发现 Cebpb +/- 小鼠的心脏重量增加和心肌细胞肥大，与耐力训练后野生型小鼠的情况相似。Cebpb +/- 小鼠在基线时表现出明显的运动能力增加，但训练后没有肥大。来自 Cebpb +/- 小鼠的培养心肌细胞比野生型心肌细胞更容易增殖。Cebpb +/- 小鼠还表现出对压力超负荷引起的病理性心脏肥大和功能障碍的抵抗力。敲低斑马鱼中的 Cebpb 导致心肌细胞数量增加，但心肌细胞大小没有变化。Bostrom et al.（2010）得出结论，运动时CEBPB活性降低会导致生理性心脏肥大。