RAS 鸟苷酸释放蛋白 4; RASGRP4
HGNC 批准的基因符号：RASGRP4
细胞遗传学定位：19q13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:38,409,058-38,426,219（来自 NCBI）
▼ 说明
通过普遍存在的小 GTP 结合蛋白 Ras 超家族（参见 190020）进行的信号转导被 GTP 激活，并被 GDP 灭活。RASGRP4 属于鸟嘌呤核苷酸交换因子家族，通过解离结合的 GDP 来协助 Ras 信号传导（Reuther et al., 2002；杨等，2002）。
▼ 克隆与表达
Reuther等（2002）通过筛选急性髓系白血病（AML）患者表达的转化基因，克隆了RASGRP4；601626）。推导的673个氨基酸的蛋白具有与其他RASGRP类似的结构域，包括N端Ras交换基序、中央催化CDC25（参见116947）同源结构域、2个钙结合EF手和富含半胱氨酸的C1预测结合二酰基甘油的结构域。与其他 RASGRP 不同，第二个假定的 EF 手含有一段 3 个脯氨酸，可能会改变其结合钙的能力，并且 RASGRP4 没有 N 端肉豆蔻酰化信号。RASGRP4 与 RASGRP2（605577）、RASGRP1（603962）和 RASGRP3（609531）的同一性分别为 39%、38% 和 36%。Northern 印迹分析显示，外周血白细胞中 4 kb 转录物表达丰富，而其他组织中的表达水平显着降低。多组织表达阵列显示骨髓和白细胞中表达最高，其他组织中表达较低。造血细胞系的 Northern 印迹分析表明，在骨髓细胞中高表达，在淋巴细胞中低表达。
Yang et al.（2002）从用白介素-3（IL3；IL3；147740）。推导的蛋白质含有 678 个氨基酸，缺乏经典的聚腺苷酸化信号。Yang等人（2002）还鉴定了小鼠Rasgrp4的另一种形式，它缺少编码二酰基甘油结合域内的VSTGP序列的15个核苷酸。Yang et al.（2002）以小鼠序列为查询对象，鉴定出了人RASGRP4的基因组片段，并利用RACE从外周血白细胞总RNA中克隆了RASGRP4。他们在哮喘患者的肥大细胞祖细胞和肥大细胞白血病细胞系中发现了几种剪接变体。推导的人类蛋白质与小鼠序列具有约 85% 的同一性。RT-PCR检测到RASGRP4在胎儿肺中表达丰富，在胎儿心脏、脑、肝脏、肾脏、脾脏、胸腺和骨骼肌中表达较低。RT-PCR 还在许多成人组织 cDNA 文库中检测到 RASGRP4 的表达，但丰度远低于胎儿肺中的表达。将小鼠或人 RASGRP4 转染到哺乳动物细胞中会导致胞质表达，部分蛋白质在微粒体部分中回收。蛋白质印迹分析表明表观分子量约为 75 kD。免疫定位显示，乳腺组织小叶间结缔组织和胃粘膜层的类胰蛋白酶（见191080）阳性肥大细胞中存在RASGRP4。
▼ 基因功能
Reuther et al.（2002）发现稳定表达RASGRP4的Rat1成纤维细胞具有升高的GTP结合Ras水平并且易于在软琼脂中生长。瞬时转染导致 Ras 激活，但 RAP1 不激活（参见 179520）。用佛波酯 PMA 处理可诱导转染 Rat1 细胞的形态转变，并诱导转染小鼠骨髓祖细胞的细胞因子非依赖性增殖。细胞分级表明，PMA 在处理后 5 分钟内诱导 RASGRP4 从可溶部分转移到膜部分。
Yang等（2002）发现重组RASGRP4能够以催化方式将放射性标记的GTP转移到负载GDP的HRAS上，并且该活性被1 mM Ca（2+）抑制。他们指出，表达 RASGRP4 异常变体的肥大细胞白血病细胞系（HMC-1）颗粒化不良，无法表达可检测量的肥大细胞酶。正常小鼠Rasgrp4转染HMC-1细胞后，细胞形态发生显着变化，肥大细胞类胰蛋白酶和糜蛋白酶的表达增加（118938）。
肥大细胞是结缔组织中前列腺素 D2 的主要来源。Li et al.（2003）利用微阵列分析发现，合成异常低水平的前列腺素D2的HMC-1细胞中的小鼠Rasgrp4表达，诱导前列腺素D2合酶（PGDS；PGDS）。602598）mRNA较亲代细胞系增加100倍以上。Western blot分析显示Rasgrp4阳性的HMC-1细胞含有大量的PGDS蛋白。在钙离子载体激活后，Rasgrp4 阳性肥大细胞产生的前列腺素 D2 是 Rasgrp4 阴性肥大细胞的 15 倍。通过小干扰 RNA 敲低大鼠肥大细胞系中的 Rasgrp4，导致 Pgds 蛋白水平降低。Li等（2003）得出结论，RASGRP4控制肥大细胞中前列腺素D2的水平。
▼ 基因结构
Yang等（2002）确定RASGRP4基因包含18个外显子，跨度超过15 kb。在人类和小鼠中，编码部分均源自 17 个外显子；外显子 18 对应于 3-prime 非翻译区。
▼ 测绘
Yang等（2002）通过基因组序列分析，将RASGRP4基因定位到染色体19q13.1。
