伴有或不伴有多动性运动和癫痫发作的常染色体显性神经发育障碍; NDHMSD

智力低下，常染色体显性遗传 8，前；MRD8，前

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明常染色体显性神经发育障碍伴或不伴多动运动和癫痫发作（NDHMSD）是由染色体9q34上GRIN1基因（138249）杂合突变引起的。

GRIN1基因纯合突变可引起常染色体隐性遗传神经发育障碍，伴或不伴多动运动和癫痫发作（NDHMSR；617820）。

▼ 说明

NDHMSD 是一种严重的神经发育障碍，其特征是严重的发育迟缓、严重的智力障碍（伴有失语）、肌张力低下和多动性运动障碍。其他特征可能包括皮质失明、全身性脑萎缩和癫痫发作（Lemke 等人，2016 年总结）。

▼ 临床特征

Hamdan等（2011）报道了2例无亲属关系的患者偶发性智力障碍。第一个是一名10岁的女孩，患有中度智力障碍。没有癫痫的证据，她的神经系统检查和 CT 扫描也正常。第二名患者是一名 7.5 岁男性，患有严重智力低下、部分复杂性癫痫发作、肌张力低下，脑部 MRI 正常。

Ohba et al.（2015）报道了4名无血缘关系的患者，年龄从5岁到14，患有严重的发育迟缓甚至发育不全、严重的智力障碍、多动症以及在生命的第一年就开始癫痫发作。所有人都受到严重影响，卧床不起，无法控制头部或有目的的手部动作，眼神交流非常差或缺乏，并且无法说话。癫痫发作类型包括痉挛性、肌阵挛性和部分性。脑电图检查显示非特异性局灶性和弥漫性癫痫样异常，但没有抑制爆发模式或高节律失常。异常运动包括痉挛性四肢瘫痪伴反射亢进、肌阵挛、舞蹈症、运动障碍和手部定型；2 名患者出现类似眼科危机的眼球运动异常。其他特征包括生长发育不良、睡眠障碍、磨牙症和不恰当的哭泣或大笑等喂养问题。脑成像显示多种异常，包括脑室扩大、脑萎缩和胼胝体变薄；1例患者出现小脑萎缩。患者有轻度畸形的面部特征，包括深陷的眼睛和拉长的脸。两名患者患有进行性小头畸形（分别为-5 SD 和-4.3 SD）。

Lemke等人（2016）报告了14名无关的NDHMSD患者，并回顾了9名先前报告的患者的表型，包括Hamdan等人（2011）报告的患者。几乎所有患者在新生儿期或婴儿早期都有明显的严重整体发育迟缓，并导致严重的智力障碍。受影响的人通常从未获得行走的能力，并且缺乏或极其有限的言语沟通能力。大量患者（71%）出现严重肌张力减退，约30%出现与痉挛性四肢瘫痪一致的皮质脊髓体征。大多数患者（61%）表现出舞蹈症、肌张力障碍或运动障碍，包括眼科危象（22%）。33% 的患者出现非特异性刻板动作。大多数患者（70%）患有癫痫，其发病年龄（第1天至11岁）和癫痫发作症状学各不相同：患者有婴儿痉挛症、强直性和失张力性癫痫发作、过度运动性癫痫发作、局灶性认知障碍性癫痫发作、热性癫痫发作、全身性癫痫发作、和癫痫持续状态。癫痫发作与异常脑电图模式相关，包括高度节律失常、局灶性、多灶性和全身性棘波和波。一些患者出现难治性癫痫发作，而另一些患者则对药物有反应。癫痫表型的变异性被认为与“发育性癫痫性脑病”（DEE；见308350）。行为异常很常见，许多患者被诊断患有自闭症谱系障碍。其他行为异常包括攻击性和自残行为或疼痛感知障碍（17%）。不太常见的特征包括睡眠障碍、喂养困难、部分患者需要管饲以及小头畸形（26%）。部分患者（22%）出现皮质视觉障碍或视觉成熟延迟。19 名患者的脑部成像显示 58% 的患者出现非特异性体积减少或萎缩。Lemke 等人（2016）指出，受影响最轻的患者是 Hamdan 等人（2011）报告的一名儿童。该患者在 18 个月大时能够孤立行走，并且有言语迟缓，但没有癫痫、运动障碍或视力问题。

Chen等（2017）报告了2名无关的NDHMSD患者，一名12岁男孩和一名25岁女性。两人在出生时均表现出发育迟缓和与认知障碍相关的肌张力低下，但没有癫痫发作。男孩5岁时就能以共济失调步态行走，但没有有用的语言，并表现出手臂和腿部的异常运动、多动和自残行为。畸形特征包括瘦长的脸、浓密的眉毛、深陷的眼睛、下巴凹陷和上颚高拱。这位 25 岁的女性患有严重的智力障碍，但在 2 岁左右开始行走困难，学会了 500 多个单词，并且具有良好的眼神交流。她还出现异常的不自主运动。她有一张瘦长的脸，眼睛深陷，有着马凡尼式的体型，关节活动过度，脊柱侧弯。

临床变异性

Fry et al.（2018）报道了 11 名无关患者，其 GRIN1 基因存在新杂合错义变异。这些患者是从几组被诊断为多小脑回的患者中确定的，或者是通过接受外显子组测序的临床研究项目确定的。所有突变都是 ExAC 数据库中不存在的错义突变，并且发生在残基 559 和 828 之间。大多数影响 S2 结构域或蛋白质或相邻的 M3 螺旋。体外功能表达研究表明，其中 3 个突变（Y647C、R659W 和 R794Q）增加了谷氨酸和甘氨酸对 NMDA 受体的激动剂潜力，可能导致细胞毒性并与功能获得一致。研究的另一种变体（N674I）在表达研究中具有不同的功能效应，导致甘氨酸效力降低和受体的质子抑制降低。患者患有严重至极重度的发育迟缓、运动异常、痉挛且无法行走、顽固性癫痫发作和皮质视力障碍。许多人患有小头畸形（高达-7.1 SD）。Fry et al.（2018）指出，一些先前报道的GRIN1新突变患者没有进行脑成像，因此可能患有多小脑回。作者还推测基因内突变的位置可能与多小脑回的发展有关。

▼ 分子遗传学

Hamdan等人（2011）在2名无关的智力障碍患者中鉴定出GRIN1基因的从头杂合突变（E662K，138249.0001和ser560dup，138249.0002）。非洲爪蟾卵母细胞的功能研究表明，E662K 突变导致 NMDAR 诱导的钙电流显着增加；过量的钙通过 NMDAR 流入可能会导致兴奋毒性神经元细胞损伤。ser560dup 突变导致受体活性丧失，这可能是由于受体通道孔入口处的 3 维结构发生变化所致。这些患者属于 95 例散发性智力障碍病例的一部分，其中 197 个候选基因被测序。

Ohba et al.（2015）在 4 名无关的 NDHMSD 儿童中，在 GRIN1 基因高度保守的残基上鉴定出 4 种不同的从头杂合错义突变（参见例如 138249.0003 和 138249.0005）。这些突变是通过 88 名早发性癫痫性脑病患者的外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。其中一名患者为体细胞嵌合体突变，在各种组织样本中突变等位基因频率为13.4%至19.7%。尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但结构分析预测突变会损害 NMDAR 通道功能。

Lemke等人（2016）报告了14名无关的NDHMSD患者，他们携带GRIN1基因杂合错义突变（参见例如138249.0006和138249.0007），并重新评估了9名先前报告的具有相似表型和相似错义突变的患者。23 个突变中有 22 个被证明是从头发生的；无法获得 1 名患者的父母 DNA。这些患者是通过多项诊断和研究确定的，并通过下一代测序方法发现了突变。在 23 个新发表的病例中发现了 16 个不同的突变。所有错义突变都聚集在形成受体固有离子通道孔的跨膜结构域内或附近，这在不同物种中表现出高度的保守性。爪蟾卵母细胞的电生理学研究表明，当与野生型 GRIN2B（138252）共表达时，突变对通道功能产生不同的有害影响。一些突变体导致通道功能完全丧失，对谷氨酸或甘氨酸没有反应，而另一些突变体导致通道功能部分丧失，与野生型相比，对谷氨酸和甘氨酸的亲和力降低。两种突变（A645S 和 R844C）对电流或激动剂亲和力没有显着影响，表明它们可能通过其他机制改变受体功能。Lemke et al.（2016）得出结论，疾病机制是NMDAR受体功能丧失，在GRIN1新杂合错义突变患者中具有显性失活效应，强调了受体子单元在神经发育中的重要性。

Chen等人（2017）在2名无关的NDHMSD患者中鉴定出GRIN1基因中的2种不同的从头杂合突变，这两种突变均导致相同的G620R取代（138249.0011和138249.0012）。体外功能表达测定表明，当与GRIN2A（138253）和GRIN2B（138252）共表达时，G620R突变导致谷氨酸和甘氨酸的效力显着降低，电流幅度降低。G620R/GRIN2A 复合物显示 NMDAR 向细胞表面的运输轻度减少，对镁抑制的敏感性大幅降低，对锌的敏感性增强。G620R/GRIN2B 复合物显着减少了 NMDAR 蛋白向细胞表面的递送，并改变了响应细胞外调节剂的电生理学。Chen et al.（2017）的结论是，神经发育缺陷是由通道功能的复杂影响造成的，包括胚胎大脑发育过程中神经元表面G620R/GRIN2B复合物的减少以及出生后含G620R的NMDAR的电流反应的减少。