SIFRIM-HITZ-WEISS 综合征; SIHIWES

SIHIWES SIFRIM-HITZ-WEISS 多种先天性异常 - 智力低下综合症

有证据表明 Sifrim-Hitz-Weiss 综合征（SIHIWES）是由染色体 12p13 上的 CHD4 基因（603277）杂合突变引起的。

▼ 说明

Sifrim-Hitz-Weiss 综合征是一种常染色体显性遗传性智力发育障碍，具有影响其他系统（包括心脏、骨骼和泌尿生殖系统）的多种先天性缺陷。部分患者可能存在身材矮小、头围增大、听力损失和非特异性畸形面部特征（Sifrim et al., 2016 和 Weiss et al., 2016 总结）。

▼ 临床特征

Sifrim et al.（2016）报告了 5 名无关的患者，年龄从 1 岁到 16 岁不等，患有与先天性心脏缺陷相关的综合征。3 例有法洛四联症（TOF）或类似 TOF 的特征，1 例有主动脉缩窄，1 例有间隔缺损。据报道，所有这些人都患有早期整体神经发育迟缓，尽管这位 16 岁的孩子只有步态不平衡，没有明显的智力障碍。大多数人具有可变和非特异性的畸形特征，例如面部粗糙、面部形状异常、内眦赘皮、上睑下垂、散光和耳朵异常。在一些患者中观察到的其他异常包括脐膨出、隐睾、生殖器模糊、肛门前置和膀胱输尿管反流。1例患者骨骼异常，表现为锁骨宽而短、髋臼顶平坦、股骨颈短、腕骨融合；另一名患者患有轴后多指症，第三名患者患有蠕虫骨。1 名患者患有听力障碍，2 名患者患有 Chiari 畸形。

Weiss等人（2016）报告了5名无关的患者，年龄从5岁到18，患有综合征性神经发育障碍。所有人都患有整体发育迟缓和智力障碍。常见的畸形特征包括大头畸形、眼距过宽、方脸、耳朵畸形和腭部异常，但这些特征都是非特异性的。4 名患者有听力损失，2 名患者身材矮小，所有 3 名男性均患有低促性腺激素性性腺功能减退症，伴有隐睾和/或小阴茎。2 名患者中发现的其他先天性异常包括颈椎融合、跗骨联合和心脏缺陷，如动脉导管未闭和间隔缺损。1 名患者患有先天性中风和烟雾病（见 252350），1 名患者患有慢性肾功能不全。脑部影像显示脑室扩大。

Pinard 等人（2020）在 197 名烟雾病先证者队列中报告了 7 名不相关的患者存在 CHD4 基因突变。所有 7 名患者均因双侧烟雾病血管病而患有缺血性中风，其中 5 名患者患有高血压。其他特征是可变的，作者得出的结论是，无论是否存在发育迟缓，CHD4 基因的罕见变异都容易患烟雾病。

▼ 分子遗传学

Sifrim et al.（2016）在5名无关的SIHIWES患者中鉴定了CHD4基因的5种不同的从头杂合突变（参见例如603277.0001-603277.0003）。有 4 个错义突变和 1 个框内缺失。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。这些患者是从 518 名三人组中确定的，其中一名患有综合征性先天性心脏病的儿童接受了外显子组测序。统计分析表明，与零突变模型下预期的相比，患者中CHD4基因的新生突变显着富集（p = 2.28 x 10（-7），Bonferroni校正p = 0.05）。

Weiss等人（2016）在5名无关的SIHIWES患者中鉴定了CHD4基因中的4种不同的从头杂合错义突变（参见例如603277.0004-603277.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。其中三个突变发生在 C 端解旋酶结构域中高度保守的残基处，预计会破坏 CHD4 的 ATP 酶活性。Sifrim et al.（2016）和Weiss et al.（2016）都注意到与CHARGE综合征（214800）的表型重叠，这是由CHD7基因突变（608892）引起的。