MutS 同源物 2；MSH2
MutS，大肠杆菌，同源物，2
HGNC 批准的基因符号：MSH2
细胞遗传学定位：2p21-p16.3 基因组坐标（GRCh38）：2:47,403,067-47,709,830（来自 NCBI）
▼ 说明
MSH2与大肠杆菌MutS基因同源，参与DNA错配修复（MMR）（Fishel et al.（1993, 1994））。
▼ 克隆与表达
Fishel等人（1993）研究了大肠杆菌中错配修复系统的人类同源物，称为MutHLS途径。该途径促进依赖于 MutH、MutL、MutS 和 MutU 基因产物的长补丁（约 2 kb）切除修复反应。遗传分析表明，酿酒酵母具有类似于细菌 MutHLS 系统的错配修复系统。酿酒酵母途径有一个 MutS 同源物 MSH2。在细菌和酿酒酵母中，错配修复在维持 DNA 遗传稳定性方面发挥着重要作用。在酿酒酵母中，Msh2 突变体表现出二核苷酸重复序列的扩张和收缩速率增加。Fishel 等人（1993）克隆并表征了人类 MutS 同源物 MSH2。
Leach et al.（1993）在含有HNPCC1位点的染色体2p上0.8-Mb区间内鉴定出MSH2基因。MSH2 与参与错配修复的原核基因 MutS 同源。与酵母 Msh2 基因的螺旋-转角-螺旋结构域的同源性最高，可能负责 MutS 与 DNA 的结合。酵母和人类 Msh2 蛋白的密码子 615 和 788 之间有 77% 的相同性。还有 10 个类似氨基酸的其他块分布在这 2 个蛋白的整个长度中。
Genuardi等人（1998）报道了MSH2基因中存在选择性剪接。对正常个体和遗传性非息肉病结肠癌患者的各种组织样本进行联合 RT-PCR，鉴定出缺乏外显子 5、13、2-7 和 2-8 的 MSH2 基因产物。不同样本之间的表达水平有所不同。所有亚型均在 43% 至 100% 的单核血样以及其他组织中被发现。作者警告说，了解并非由基因组 DNA 变化引起的多个选择性剪接事件的存在对于评估基于 RNA 分析的分子诊断测试结果非常重要。
▼ 基因功能
遗传性非息肉病性结肠癌和几种散发性癌症中与 MSH2 基因改变相关的微卫星 DNA 不稳定性被认为是由 DNA 复制错误的修复缺陷引起的，这些错误会产生插入删除环型（IDL）不匹配的核苷酸。Fishel等人（1994）表明，纯化的MSH2蛋白能有效且特异性地结合含有多达14个核苷酸的IDL错配的DNA。这些发现支持 MSH2 在人类细胞突变避免和微卫星稳定性方面的直接作用。
Lishanski等人（1994）开发了一种基于大肠杆菌MutS蛋白优先结合含有错配碱基的DNA分子来检测基因组DNA杂合性的实验策略。通过凝胶迁移率变化测定检测结合。该方法以囊性纤维化基因（CFTR；）内最常见的突变为模型进行了测试。602421）。
Pearson 等人（1997）研究了人类错配修复蛋白 MSH2 与由三联体重复序列形成的滑链结构的相互作用，以解决 MSH2 在三核苷酸扩展中的可能作用，这与多种神经退行性疾病有关，例如强直性肌营养不良（DM；160900）。检查了强直性肌营养不良基因座的基因组克隆，其中包含疾病相关长度的（CTG）n（CAG）n 三联体重复序列。他们发现MSH2的亲和力随着重复序列的长度而增加。此外，MHS 优先结合环出的 CAG 重复序列，这表明 MSH2 识别中存在链不对称性。Pearson et al.（1997）提出MSH2可能通过其在修复和/或重组中的作用参与三核苷酸重复扩增。
MutS 蛋白的所有同源物均含有大约 150 个氨基酸的高度保守区域，该区域包含与腺嘌呤核苷酸和镁结合基序相关的螺旋-转角-螺旋结构域，称为 Walker-A 基序。这部分分子具有 ATP 酶活性。Gradia et al.（1997）发现这种ATP酶活性和相关的腺嘌呤核苷酸结合域作为分子开关来调节错配结合。MSH2-MSH6（600678）复合物在ADP结合形式中为“on”（结合不匹配的核苷酸），在ATP结合形式中为“off”。ATP 的水解导致错配结合的恢复，而 ADP 与 ATP 的交换导致错配解离。这些结果向 Gradia 等人（1997）提出了一种关于错配修复过程中 MutS 蛋白功能的新模型，其中开关决定下游事件的时间。Gradia et al.（1999）表明，如果末端被封闭或者 DNA 是环状的，则 ATP 诱导的 MSH2-MSH6 从错配 DNA 的释放就会被阻止。作者证明，不匹配的 DNA 会引发 ADP 到 ATP 的交换，从而导致构象转变，将 MSH2-MSH6 转化为滑动夹，能够沿着 DNA 主链进行不依赖于水解的扩散。这些结果向 Gradia 等人（1999）提出了一种双向错配修复模型，其中将多个 ATP 结合的 MSH2-MSH6 滑动夹随机加载到含有错配的 DNA 上，导致修复机制和/或类似的其他信号效应器的激活至 G 蛋白开关。
DNA 中 G 的氧化产生 8-oxo-G（GO），这是一种诱变损伤，导致 A 错误掺入到 GO 对面。Ni等（1999）在酿酒酵母中发现，MSH2或MSH6基因突变与OGG1基因突变（601982）结合时，突变率协同增加，导致突变率提高140至218倍。 G:C-to-T:A 转换率增加。与此一致的是，MSH2-MSH6 复合物以高亲和力和特异性结合 GO:A 错配和 GO:C 碱基对。这些数据表明，在酿酒酵母中，MSH2-MSH6依赖性错配修复是纠正A相对GO的错误掺入的主要机制。
Wang et al.（2000）利用免疫沉淀和质谱分析鉴定了BRCA1（113705）相关蛋白。他们发现 BRCA1 是肿瘤抑制因子、DNA 损伤传感器和信号传感器组成的大型多单元蛋白复合物的一部分。他们将这个复合物命名为 BASC，即“BRCA1 相关基因组监视复合物”。该复合物中鉴定的 DNA 修复蛋白包括 ATM（607585）、BLM（604610）、MSH2、MSH6、MLH1（120436）、RAD50（ 604040）-MRE1 1（600814）-NBS1（602667）复合物，和RFC1（102579）-RFC2（600404）-RFC4（102577）复合物。Wang等人（2000）提出BASC可以作为异常DNA结构的传感器和/或复制后修复过程的调节器。
S 期检查点激活缺陷会导致基因毒性损伤（例如暴露于电离辐射）后无法下调 DNA 复制。这种“抗辐射 DNA 合成”（RDS）是共济失调毛细血管扩张症的表型标志，毛细血管扩张症是一种由 ATM 基因突变引起的癌症诱发性疾病。错配修复系统主要纠正复制过程中出现的核苷酸错配。Brown等人（2003）通过对培养细胞的研究表明，错配修复系统是响应电离辐射而激活S期检查点所必需的。错配修复蛋白缺陷的细胞表现出RDS，错配修复功能的恢复恢复了正常的S期检查点功能。ATM的催化激活和ATM介导的nibrin蛋白磷酸化（NBS1; 602667）是奈梅亨断裂综合征（251260）中的突变体，其发生孤立于错配修复。然而，在缺乏错配修复的细胞中，检查点激酶 CHK2（604373）的 ATM 依赖性磷酸化和激活以及随后其下游靶标 CDC25A（116947）的降解被消除。体外和体内方法均表明 MSH2 结合 CHK2，并且 MLH1 与 ATM 结合。这些发现表明，在DNA损伤位点形成的错配修复复合物促进了ATM对CHK2的磷酸化，并且该机制的缺陷形成了在错配修复缺陷的细胞中观察到的RDS的分子基础。
DNA复制过程中出现的大多数错误可以通过DNA聚合酶校对或复制后错配修复（MMR）来纠正。突变避免系统失活导致高突变性和癌症的可能性，这可能是由突变（例如 MSH2 基因）和降低 MMR 的表观遗传变化引起的。过度突变也可能是由直接抑制 MMR 的外部因素引起的。Jin et al.（2003）发现，酵母长期暴露于与环境相关浓度的镉（一种已知的人类致癌物）中，会导致极端的超突变性。突变特异性以及校对缺陷和 MMR 缺陷突变体的反应表明，镉降低了小错位和碱基错配的 MMR 能力。Jin等人（2003）在人类细胞提取物中发现镉至少抑制1个导致错配消除的步骤。因此，数据表明，突变避免系统的环境障碍可能导致高度的遗传不稳定性。McMurray和Tainer（2003）评论了DNA错配修复的直接抑制作为镉毒性的分子机制。
Wada-Hiraike 等人（2005）通过人乳腺癌细胞系的免疫沉淀和体外翻译蛋白的蛋白质下拉实验证明雌激素受体-α（ESR1; 133430）以配体依赖性方式与MSH2相互作用，而雌激素受体-β（ESR2; 601663）和MSH2以不依赖配体的方式相互作用。两种受体均通过 MSH3（600887）/MSH6 相互作用结构域结合 MSH2。在瞬时表达测定中，MSH2 增强了配体激活的 ESR1 的反式激活功能，但不增强 ESR2。Wada-Hiraike et al.（2005）得出结论：MSH2可能是ESR1依赖性基因表达的共激活因子。
▼ 生化特征
Lamers et al.（2000）和Obmolova et al.（2000）孤立测定了细菌MutS与底物DNA结合的晶体结构。Lamers 等人（2000）以 2.2 埃分辨率展示了与 G/T 不匹配结合的大肠杆菌 MutS 的晶体结构。2个MutS单体具有不同的构象，并在结构水平上形成异二聚体。只有一个单体特异性识别错配并具有 ADP 结合。错配识别是通过广泛的小沟相互作用发生的，导致异常的碱基配对和 DNA 扭结。Lamers et al.（2000）指出，导致 HNPCC 遗传易感性的人类 MSH2 突变可以对应到这种晶体结构。
▼ 基因结构
Kolodner et al.（1994）发现基因组MSH2位点大约73 kb，包含16个外显子。
▼ 测绘
Fishel等人（1993）通过使用PCR对体细胞杂交DNA的定位组进行研究，证明MSH2基因定位到染色体2p22-p21。
▼ 分子遗传学
MSH2基因杂合突变导致林奇综合征1型，也称为遗传性非息肉病性结直肠癌1型（LYNCH1；HNPCC1；120435）。上游EPCAM基因（185535）3-prime区域和基因间区域缺失导致MSH2表观遗传沉默，导致林奇综合征8型，也称为遗传性非息肉病性结直肠癌8型（HNPCC8；613244）。MSH2的改变也与Muir-Torre综合征（MRTES；158320）和错配修复癌症综合征（MMRCS2; 619096）。
林奇综合症1
Fishel等人（1993）在散发性结肠肿瘤中的剪接受体位点-6位上发现了T到C的转变，并且在患有HNPCC的2个小家族中受影响的成员中发现了体质变化。
Leach 等人（1993）证明了 MSH2 种系突变的存在，该突变显着改变了预测的基因产物，并与 HNPCC 家族中的疾病共分离。此外，他们在最初建立 HNPCC 与染色体 2 连锁的 2 个亲属中均发现了特定的种系突变（例如 609309.0001）（Peltomaki et al., 1993）。
Aquilina 等人（1994）在人类结直肠癌细胞系 LoVo 中检测到导致突变表型的错配结合缺陷。Umar 等人（1994）描述了 LoVo 细胞中 MSH2 基因的缺失以及 LoVo 细胞提取物的错配修复缺陷。
Orth et al.（1994）发现，在分析的大多数微卫星位点上，10 个卵巢肿瘤细胞系中有 5 个在遗传上不稳定。在从其中一种细胞系（浆液性囊腺癌）连续衍生的克隆和亚克隆中，分布在基因组许多不同区域的微卫星比例非常高，以反复无常的方式改变了它们的大小。在1个卵巢肿瘤中，他们鉴定出遗传不稳定的根源是点突变（R524P；609309.0007）在MSH2基因中。该患者是一名 38 岁的这种突变杂合子，她的正常组织同时携带 MSH2 基因的突变型和野生型等位基因。然而，野生型等位基因在肿瘤发生早期的某个时刻丢失，因此从患者卵巢肿瘤或细胞系中分离的 DNA 仅携带突变型 MSH2 等位基因。在肿瘤和细胞系 DNA 中观察到的遗传不稳定性，以及错配修复基因中的种系突变，表明 MSH2 参与了卵巢癌亚型的发病和/或进展。
Wijnen等人（1995）利用变性梯度凝胶电泳（DGGE）筛选34个不相关的HNPCC家族中MSH2基因的所有16个外显子的突变，发现了7种新的致病种系突变，直接或通过移码导致终止密码子。还鉴定出了四种非致病性变异，其中包括一种有用的多态性。21% 的家庭中发现了 MSH2 突变。他们无法在个体突变位点与肿瘤类型谱之间建立任何相关性。
Maliaka et al.（1996）在俄罗斯和摩尔达维亚HNPCC家族的MLH1（120436）和MSH2基因中发现了6种不同的新突变。其中三个突变发生在 CpG 二核苷酸中，导致终止密码子过早、剪接缺陷或进化保守残基中的氨基酸取代。对已发表的突变汇编（包括新数据）的分析向作者表明，MSH2 和 MLH1 基因编码区内的 CpG 二核苷酸是单碱基对替换的热点。
Ellison 等人（2001）在酿酒酵母中进行了定量体内 DNA 错配修复（MMR）测定，以确定在人群中观察到的 MLH1 和 MSH2 基因中氨基酸替换的功能意义。先前在人类基因中观察到的错义密码子被引入到酵母MLH1或MSH2基因的同源残基处。发现了三类错义密码子：（i）功能完全丧失，即突变；（ii）与野生型蛋白无法区分的变体，即沉默多态性；(iii) 以降低的效率支持MMR的功能变体，即效率多态性。酵母的功能结果与关于错义密码子外显率的可用人类临床数据之间存在良好的相关性。作者认为，由于常见的多态性，人类个体之间可能存在 DNA MMR 效率的差异。
Wang et al.（2002）描述了一种改进的多重 PCR 测定，可有效检测 HNPCC 中 MSH2 或 MLH1 基因的大缺失。
Alazzouzi et al.（2005）研究了来自2个HNPCC家族的6个携带者和4个非携带者的外周血淋巴细胞中微卫星重复bat26的等位基因分布，这些携带者分别具有种系MLH1和MSH2突变。在非携带者中，存在高斯分布，没有短于 21 个腺嘌呤残基的 bat26 等位基因。所有6个MLH1/MSH2突变携带者均表现出不稳定的bat26等位基因（20个腺嘌呤残基或更短），总体频率为5.6%（检测到的1814个克隆中的102个）。Alazzouzi et al.（2005）建议，检测短的不稳定bat26等位基因可能有助于将无症状b伸蛋白g携带者识别为未检测到MMR基因突变的家族。
Quehenberger等人（2005）获得了MSH2和MLH1基因致病突变携带者患结直肠癌（CRC）和子宫内膜癌（EC）风险的估计。从荷兰 HNPCC 癌症登记处提取了这些基因已知种系突变的家族。在 CRC 和 EC 的竞争风险模型上进行了确定校正最大似然估计。MSH2和MHL1位点联合分析，风险无显着差异（p = 0.08）。70岁时，男性患结直肠癌的风险为26.7%（95% CI，12.6至51.0%），女性为22.4%（10.6至43.8%）；EC的风险为31.5%（11.1至70.3%）。这些风险估计值比以前使用的没有考虑家庭选择的估计值要低得多。
Pagenstecher et al.（2006）检查了 HNPCC 患者中检测到的 MLH1 和 MSH2 基因的 19 个变异在 RNA 水平上的表达情况。19 个中的 10 个被发现影响剪接，包括几个被预测为外显子序列错义突变的变体（参见例如 120436.0024）。研究结果表明，MLH1 和 MSH2 突变的 mRNA 检查应先于蛋白质水平的功能测试。
Barnetson等人（2006）在没有预选且不考虑家族史的情况下，招募了870名55岁以下的被诊断为结直肠癌后不久的患者。他们研究了这些患者的 DNA 错配修复基因 MLH1、MSH2 和 MSH6（600678）的种系突变，并通过多元逻辑回归开发了一个 2 阶段模型，用于预测这些基因中是否存在突变。模型的第一阶段仅包含临床变量；第二阶段包括通过免疫组织化学染色对肿瘤进行分析以及微卫星不稳定性测试。该模型在孤立的患者群体中得到了验证。此外，他们分析了 2,938 患者年的随访以确定基因型是否影响生存。在 870 名参与者中，发现了 38 个突变：15 个突变位于 MLH1，16 个突变位于 MSH2，7 个突变位于 MSH6。男性（6%）和女性（3%）的携带者频率差异显着（P小于0.04）。携带者的生存率与非携带者的生存率没有显着差异。
Stella等人（2007）使用多重连接依赖性探针扩增技术分析了意大利HNPCC家族的4个先证者的MSH2基因，并鉴定了所有4个先证者的MSH2基因缺失。2同样删除了外显子1-6（609309.0023）。对 MSH2 1-6 缺失的 2 个家族的单倍型分析表明，这可能是一个创始突变。对 4 个家族中 23 对受影响亲子的分析显示，预计后代诊断时的中位年龄为 12 岁（p = 0.0001）。
Tournier et al.（2008）检查了 MLH1 基因中 56 个未分类变异和 MSH2 基因中 31 个变异的潜在剪接缺陷，这些变异是在 82 名法国林奇综合征患者中发现的。这些变异包括 54 个错义突变、10 个同义变化、20 个内含子变异和 3 个单密码子缺失。作者开发了一种离体剪接试验，将患者基因组 DNA 中 PCR 扩增的转录物插入转染到 HeLa 细胞的报告小基因中。离体剪接测定显示，85 个变异等位基因中有 22 个影响剪接，其中包括影响假定剪接调控元件的 4 个外显子变异。该研究提供了一种工具来评估这些基因中发现的未分类变异的假定致病作用。
Tang等（2009）在93个台湾HNPCC家系中的61个（66%）中发现了MLH1或MSH2基因的致病性突变或缺失。18个家系存在MSH2突变，其中4个新点突变和7个大缺失，1个家系存在MSH2和MLH1突变。
Borelli et al.（2013）在 13 个意大利 HNPCC1 家族中鉴定出 MSH2 基因第 8 号外显子存在 5 个不同的杂合性缺失（参见例如 609309.0024-609309.0025）。其中 10 个家族源自撒丁岛，其中 2 个突变显示出创始人效应。
结直肠癌中 MSH2 的表观遗传沉默
DNA错配修复（MMR）基因的种系突变，特别是MSH2和MLH1（120436）基因，导致最常见的遗传性癌症，遗传性非息肉病性结直肠癌（HNCC）综合征。这些突变通常以 DNA 中永久且稳定的改变的形式出现，这种改变可以以可预测的方式由后代遗传。或者，表突变涉及由胞嘧啶甲基化或组蛋白修饰介导的基因功能的可逆改变，而不改变DNA序列，通常作为癌症中的体细胞事件发生。最好的例子是 MLH1 基因启动子的甲基化，导致其在具有错配修复缺陷的散发性结直肠癌中转录沉默。尽管表观遗传特征的遗传在植物中已有明确记录，在其他动物中也有较小程度的记录，但支持其与人类疾病有关的证据有限。Chan 等人（2006）是最先报道了 MSH2 基因生殖系等位基因特异性和镶嵌性高甲基化在连续 3 代中遗传的人之一，但没有 DNA 错配修复基因突变的证据。三个携带种系甲基化的同胞患上了早发性结直肠癌或子宫内膜癌，均伴有微卫星不稳定和 MSH2 蛋白丢失。克隆亚硫酸氢盐测序和焦磷酸测序显示不同体细胞组织中甲基化水平不同，直肠粘膜和结肠癌组织中甲基化水平最高，血液白细胞中最低。Chan等人（2006）推测，这种具有不同组织分布的种系甲基化镶嵌状态可以作为第一击，并提供一种可能偏离孟德尔模式并在传统基于白细胞的遗传诊断中被忽视的遗传疾病遗传机制。战略。
在 4 个荷兰和 2 个中国林奇综合征家族中，包括 Chan 等（2006）研究的具有遗传性 MSH2 启动子甲基化的家族，Ligtenberg 等（2009）检测到 EPCAM 基因 3 引物末端缺失（185535） ），在表达 EPCAM 的组织中，通过诱导其启动子甲基化，导致相邻 MSH2 基因失活。Ligtenberg et al.（2009）在 4 个患有结直肠癌的荷兰家庭中，表现出高度的微卫星不稳定性和 MSH2 蛋白缺失，但未发现 MSH2 突变，Ligtenberg 等人（2009）检测到包含 2 个最重要的 3-prime 外显子的 5-kb 缺失。 EPCAM基因，但保留MSH2基因的启动子完整（185535.0005）。在Chan等人（2006）的家族和另一个不相关的中国家族中，他们发现了包含EPCAM 3-prime末端的22.8-kb缺失，并且使MSH2启动子保持完整（185535.0006）。这些删除包括 EPCAM 的多腺苷酸化信号并废除了转录终止，导致转录通读到下游 MSH2 基因。甲基化仅发生在表达EpCAM的组织中，其中是Lynch综合征的主要靶组织。Ligtenberg et al.（2009）根据他们的发现得出结论，由于多聚腺苷酸化信号的缺失导致的转录通读可能构成邻近基因失活的一般突变机制。
缪尔-托氏综合症
Kolodner et al.（1994）分析了2个表现出Muir-Torre综合征（MRTES；MRTES；158320）并证明癌症易感性是由于一个家族中 MSH2 基因的移码突变和另一个家族中 MSH2 基因无义突变的遗传所致。Hall 等人（1994）在这些家族中描述了癌症表型与染色体 2p 的联系。
Mangold等人（2004）在41名被诊断为Muir-Torre综合征的无关指标患者中筛查了MSH2和MLH1基因的突变，其中大多数患者因肿瘤组织中的错配修复缺陷而被预选。27例患者检出种系突变（突变检出率为66%）。Mangold et al.（2004）指出，25（93%）的突变位于MSH2，而没有MRTES表型的HNPCC患者中MLH1和MSH2突变的比例几乎相等（p小于0.001） 。Mangold et al.（2004）进一步指出，6例（22%）突变携带者不符合HNPCC的Bethesda标准，建议Bethesda指南中将皮脂腺肿瘤添加到HNPCC特异性恶性肿瘤中。
错配修复癌症综合症2
Whiteside et al.（2002）描述了一名2岁婴儿患有错配修复癌症综合征（MMRCS2；619096）表现为T细胞急性淋巴细胞白血病和多发咖啡斑，提示神经纤维瘤病I型（NF1；162200）。经检查，该孩子为MSH2基因剪接位点突变纯合子（609309.0014）。父母双方都是突变杂合子。除了牛奶咖啡斑点外，婴儿没有其他 NF1 迹象。没有 NF1 家族史或提示 HNPCC 的癌症家族史。另一个DNA错配修复基因MLH1（120436）的纯合性已在3个家族中报道（Wang et al., 1999；里卡多内等人，1999；Vilkki 等，2001）。所有这些家庭的纯合子后代均被诊断患有 NF1，但没有该疾病的家族史。其中 2 个家庭的 5 名纯合子儿童患上了白血病或淋巴瘤。Whiteside等（2002）指出，超过三分之二的Msh2 -/- 敲除小鼠死于胸腺淋巴瘤。
Bougeard 等人（2003）描述了 2 名同胞，其中一名女性在 15 个月大时死于纵隔 T 细胞淋巴瘤，她的兄弟在 4 岁时死于颞部胶质母细胞瘤。该表型与错配修复癌症综合征一致。男孩胶质母细胞瘤DNA研究表明MSH2基因2个突变存在复合杂合性（609309.0015；609309.0016）。在这个家庭中，母亲的姨妈 43 岁时死于子宫内膜癌，父亲的祖母 59 岁时死于子宫内膜癌。此外，父亲的一位叔叔在27岁时死于星形细胞瘤。
Duval等人（2004）利用突变表型的特异性标记，筛选了一系列603例人类非霍奇金淋巴瘤（NHL）；605027），发现微卫星不稳定性高（MSI-H）病例12例（2%）。这种表型与在移植后淋巴增殖性疾病和 HIV 感染相关淋巴瘤中观察到的免疫缺陷相关淋巴瘤特别相关，但在一般人群中出现的大量 NHL 中却没有观察到。已知 MSI 途径会导致数百种异常蛋白质新抗原的产生，这些异常蛋白质新抗原是通过许多含有编码微卫星序列的基因的移码突变在 MSI-H 肿瘤中产生的。正如所料，Duval 等人（2004）发现 MSI-H 免疫缺陷相关淋巴瘤在 12 个靶基因中存在此类遗传改变，这些基因在淋巴瘤发生中具有假定的作用。
Muller等人（2006）在患有MMRCS2的2个兄弟中检测到MSH2基因（609309.0020）的剪接位点突变的纯合性。这些患者患有结直肠癌和多处牛奶咖啡斑，但没有血液恶性肿瘤或脑肿瘤。
▼ 细胞遗传学
Wagner et al.（2002）发现染色体2p的旁中心倒位使MSH2基因座失活并引起HNPCC。他们表明，对中心倒位的着丝粒和端粒断点分别定位在 MSH2 基因的内含子 7 内和 MSH2 的重叠群 10 Mb 3-prime 上。Northern 和 Western blot 分析表明 MSH2 的表达被消除。
▼ 动物模型
为了研究MSH2基因在基因组稳定性和肿瘤发生中的作用，de Wind等人（1995）生成了缺乏该基因的细胞和小鼠。发现Msh2缺陷的胚胎干细胞系失去了错配结合并获得了微卫星不稳定性、突变表型和对甲基化剂的耐受性。此外，在这些细胞中，同源重组不再依赖于相互作用的 DNA 序列之间的完全同一性，这表明 Msh2 参与保护基因组免于混杂重组。MSH2缺陷小鼠没有表现出重大异常，但很大一部分在幼年时就患上了淋巴瘤。
Reitmair 等人（1995）描述了小鼠菌株，其 MSH2 基因座上存在“敲除”突变。令人惊讶的是，这些小鼠被发现能够存活，以孟德尔比例产生后代，并繁殖至少两代。从 2 个月大开始，纯合 MSH2 缺陷小鼠开始高频率发生含有微卫星不稳定性的淋巴肿瘤。这些数据确立了 MSH2 缺陷与癌症发病机制之间的直接联系。
携带 MSH2 基因定向种系破坏的小鼠具有存活能力并且易患淋巴肿瘤；然而，在人类淋巴瘤中尚未发现该基因的缺陷。为了确定这些小鼠患上的淋巴瘤是否与人类淋巴瘤的特定亚型有关，Lowsky 等人（1997）评估了 20 只年龄从 2 个月到 13 个月不等的临床患病纯合 MSH2 -/- 小鼠。小鼠肿瘤由单一组织病理学实体组成，代表前体胸腺 T 细胞的恶性对应物，与人类前体 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）非常相似。3种T细胞恶性肿瘤相关基因表达评估结果显示，rhombotin-2（RBTN2；180385）、TAL1（187040）和HOX11（186770）分别在100%、40%和0%的小鼠肿瘤中表达。通过在 10 个特征明确的人类 LBL 病例中发现新的相同的 RBTM2、TAL1 和 HOX11 表达模式，证实了前体 T 细胞 LBL 的 MSH2 -/- 小鼠模型。通过对人类 MSH2 外显子 13 的序列分析建立了人类 LBL 中 MSH2 异常的直接证据，该分析揭示了 10 例中有 2 例的编码区突变。Lowsky等人（1997）的发现表明错配修复系统的缺陷与T细胞特异性原癌基因的异常表达有关，并定义了人类淋巴瘤发生的新途径。
慢性氧化应激可能在许多人类癌症的发病机制中发挥关键作用。DeWeese 等人（1998）报道，与野生型 ES 细胞相比，来自携带 1 或 2 个破坏的 Msh2 等位基因的小鼠的胚胎干（ES）细胞在长期暴露于低水平电离辐射后表现出更高的存活率。缺乏 DNA 错配修复的 ES 细胞表现出的存活率增加似乎是由于未能有效地响应辐射暴露而执行细胞死亡（细胞凋亡）。对于每种 ES 细胞类型，长时间的低水平放射治疗都会产生氧化基因组损伤，表现为基因组 DNA 中氧化碱基的积累。然而，由于低水平辐射暴露，Msh2 +/- 和 Msh2 -/- 小鼠的 ES 细胞比 Msh2 +/+ 小鼠的 ES 细胞积累了更多的氧化碱基。具有错配修复酶缺陷的正常细胞，包括失活错配修复酶基因突变的杂合细胞，在伴随应激的促突变基因组损伤中存活下来的倾向可能导致遗传性非息肉病性结直肠癌综合征的癌症风险特征增加。
扩展亨廷顿蛋白的体细胞不稳定性（HTT；613004）编码突变型亨廷顿蛋白多聚谷氨酰胺束的CAG重复序列与亨廷顿病（HD；HD；143100）病理学。Wheeler et al.（2003）测试了Msh2遗传背景缺陷是否会消除Hdh（Q111）小鼠中CAG阵列的不稳定行为。对Hdh（Q111/+）：Msh2（+/+）和Hdh（Q111/+）：Msh2（-/-）后代的分析表明，虽然遗传不稳定性涉及Msh2依赖和孤立机制，但缺乏Msh2就足够了消除纹状体中进行性 HD CAG 重复扩张。Msh2的缺失还消除了具有体细胞扩展的谷氨酰胺束的纹状体突变亨廷顿蛋白，并导致核突变蛋白积累延迟了大约5个月，但并没有改变这种早期表型的纹状体特异性。
Kovtun等人（2004）在HD（+/-）/Msh2（+/+）和HD（+/-）/Msh2（-/-）小鼠中发现，在胚胎早期的体细胞复制过程中，长的CAG重复序列被缩短。发展。缺失发生在复制过程中，不依赖于 Msh2 的存在，并且很大程度上局限于早期发育。相比之下，扩增依赖于链断裂修复，需要 Msh2 的存在，并且发生在发育后期。Kovtun et al.（2004）假设早期发育中的缺失可能有助于保护基因组并防止亲代遗传过程中疾病范围重复的扩大。
▼ 等位基因变异体（26个精选实例）：
.0001 林奇综合症1
MSH2、PRO622LEU
Peltomaki 等人（1993）在新西兰居住的 J 家庭中进行了研究，证明结直肠癌之间存在关联（LYNCH1；120435）到染色体2，Leach等人（1993）证明了密码子622中CCA到CTA的转变，导致亮氨酸取代脯氨酸。该突变存在于 J-42 个体的 1 个等位基因中，J-42 分别在 42 岁和 44 岁时患有结肠癌和子宫内膜癌。该家族中所有 11 名受影响的个体都有突变，而所有 10 名未受影响的成员和 20 名无关个体在密码子 622 处都有脯氨酸。
.0002 林奇综合症1
MSH2、DEL 50 密码子
在对C家族DNA的研究中，一个北美林奇综合征-1家族（LYNCH1; Peltomaki et al.（1993）研究的（120435）、Leach et al.（1993）发现MSH2保守区没有突变。发现了假定的剪接缺陷，从 MSH2 转录物中删除了密码子 265 至 314。
.0003 林奇综合症1
MSH2、ARG406TER
患有遗传性非息肉病性结直肠癌且与 2p 连锁（LYNCH1; 120435），Leach 等人（1993）证明了密码子 406 中 CGA 到 TGA 的转变，导致精氨酸变为终止子。
.0004 林奇综合症1
MSH2、HIS639TYR
在一个患有与 2p（LYNCH1；LYNCH1；120435），Leach 等人（1993）证明了密码子 639 中 CAT 到 TAT 的转变，导致酪氨酸取代组氨酸。有趣的是，除了种系突变外，RER（+）肿瘤还存在体细胞突变：密码子663（ATG）中的A被TG取代，导致移码。
.0005 林奇综合症1
MSH2、3-BP DEL、ASN596DEL
一个家族中有3位一级亲属患结肠癌（LYNCH1；Mary等人（1994）发现密码子596（AAT）的缺失导致蛋白质中天冬酰胺残基的缺失（120435），年龄在45岁以下，所有肿瘤均为粘液性腺癌。
.0006 缪尔-托雷综合症
MSH2、GLN601TER
在一个具有Muir-Torre综合征特征的亲属中（158320），Kolodner等人（1994）在1801位核苷酸处发现了C到T的转变，将密码子601从gln转变为stop。因此，预测了截短的 MSH2 蛋白。受影响的成员是杂合子。这是所有患有结直肠癌或子宫内膜癌的个体均被发现携带突变等位基因的 2 个家庭之一。许多携带MSH2突变的人患有结直肠外的肿瘤，例如胃癌和小肠癌，并且存在Muir-Torre综合征特征性的皮肤病变。
.0007 林奇综合症1
MSH2、ARG524PRO
Orth et al.（1994）在一位患有卵巢浆液性囊腺癌的 38 岁女性中发现了 MSH2 基因的 arg524-to-pro 突变的结构性杂合性。正常组织同时携带突变型和野生型等位基因，而从患者卵巢肿瘤或衍生细胞系中分离的 DNA 仅携带 MSH2 基因的突变型等位基因。Orth et al.（1994）得出结论，该妇女可能患有遗传性非息肉病性结直肠癌（LYNCH1；120435），其中卵巢癌是一个完整的病变。
.0008 林奇综合症1
MSH2、1-BP DEL
2个明显不相关的家族患有家族性非息肉病结肠癌1型（LYNCH1；120435），Jeon et al.（1996）在MSH2基因的第13号外显子中发现了相同的突变：从密码子705中删除了一个核苷酸，将TGT改为TT。选择 MSH2 基因的外显子 13 进行筛选，因为它位于该基因最保守区域的中间。这两个家庭不符合阿姆斯特丹 HNPCC 的严格标准，因为每个家庭都有一个 50 岁以上的未受影响个体携带该突变。
.0009 穆尔-托雷综合症
MSH2、22-BP INS
Esche等（1997）描述了一名患有Muir-Torre综合征（158320）的62岁男性病例，患有直肠癌、2个角化棘皮瘤、多发性皮脂腺瘤、上皮瘤和皮脂腺增生。他的兄弟和父亲死于结直肠癌。错配修复基因 MSH2 中证实了导致蛋白质截短的移码突变。一个等位基因在密码子 97（核苷酸 289 之后）处包含 22 bp 的插入，导致移码，并在另外 9 个密码子后终止。可以为患者的孩子提供症状前分子诊断。
.0010 MSH2 多态性
MSH2、GLY322ASP
Liu等（1998）得出结论，gly322变为asp是MSH2基因的常见多态性，而不是致病突变。他们在来自高危家庭的 170 名结直肠癌患者（见 114500 名）中的 9 名（5.3%）中发现了这种外显子 6 突变，并且在其中 6 个家庭中，这种改变被证明不与疾病分离。他们还在 192 名正常对照中的 12 名（6.3%）中发现了这种改变，而在 104 名散发性结直肠癌病例中则没有发现这种改变。
.0011 林奇综合症1
MSH2、删除外显子 5
Froggatt 等人（1999）报道了 MSH2 基因 943+3 核苷酸处的 A 到 T 颠换，破坏了外显子 5 的 3-prime 剪接位点，导致该外显子从 MSH2 mRNA 中删除。该突变最初在 29 例北美遗传性非息肉病性结直肠癌中的 3 例中被发现（LYNCH1；120435）家庭（Liu et al., 1994），并且还在 52 个英国家庭中的 4 个和来自纽芬兰的 20 个家庭中的 10 个中发现了这种情况。Froggatt et al.（1999）指出这是当时报道的最常见的MSH2突变。为了研究这些家族中这种突变的起源，Froggatt 等人（1999）使用与 MSH2 连锁的微卫星标记进行了单倍型分析。在 8 个纽芬兰家族中发现了一种常见的单倍型，这表明存在创始人效应。Froggatt 等人（1999）计算了 76 名核苷酸 943+3 A-to-T MSH2 突变携带者的所有患者和男性和女性的所有癌症、结直肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌的年龄相关风险。对于男女合计，60 岁时所有癌症和结直肠癌的外显率分别为 0.86 和 0.57。男性患结直肠癌的风险显着高于女性（P=小于0.01）。女性患子宫内膜癌（60岁为0.5）和绝经前卵巢癌（50岁为0.2）的风险较高。
在证明中添加的注释中，Froggatt et al.（1999）报告称，在纽芬兰又发现了21个HNPCC家族，其中1个携带943+3A-T突变，使纽芬兰携带该突变的家族比例增加到11个。 41（27%）。其中三个家族被证明有一个共同的祖先，另外两个家族还发现了另一个共同的祖先。
Desai等人（2000）研究了来自英国、意大利、香港和日本的10个带有这种突变的家庭。即使在欧洲和亚洲亲属中，单倍型共享也不明显。作者得出结论，943+3A-T突变以相对较高的频率从头发生，并假设它是由26个腺嘌呤残基重复引起的复制或重组错位的结果，其中突变的A是第一个。
.0012 林奇综合症1
MSH2、ALA636PRO
患有遗传性非息肉病性结直肠癌 1 型（LYNCH1；120435），Yuan et al.（1999）在MSH2基因中发现G到C的颠换，导致ala636到pro（A636P）的取代与疾病隔离。此外，他们还发现了APC基因的错义突变（I1307K；175100.0029）在2名未受影响的亲属中。Yuan等人（1999）得出结论，在APC基因也被分析之前，对于患有HNPCC的德系犹太人家族，如果发现MSH2突变，则不应停止对CRC的临床监测，并且应该在德系犹太人家族中寻找APC I1307K突变患有多起 CRC 病例。Yuan等人（1999）也认识到该突变的存在与CRC之间的关系尚未完全解决。
Foulkes et al.（2002）指出，1906G-C突变已在25个明显无关的德系犹太人家庭中发现。据估计，诊断年龄低于 60 岁的结直肠癌患者中，有 2% 至 3% 是结直肠癌。该突变具有高度渗透性，约占满足阿姆斯特丹标准的德系犹太人家庭中 HNPCC 的三分之一。
Sun等人（2005）利用多点连锁不平衡作图的等位基因内合并模型确定，1906G-C创始人突变可能起源于1440年至1715年间的德系犹太人群体，当时德系犹太人生活在东欧。部分封闭的社区。
.0013 林奇综合症1
MSH2、24-BP INS
历史上具有遗传性非息肉病性结直肠癌的“G家族”（LYNCH1；Warthin（1913）的120435），Yan等人（2000）通过使用将细胞从二倍体转化为单倍体的方法，鉴定了MSH2基因中的24-bp插入。插入发生在 cDNA 的密码子 215 和 216 之间，导致外显子 4 的剪接受体发生变化。
.0014 失配修复癌症综合症2
MSH2、IVS10、GA、-1
Whiteside et al.（2002）报道了一名患有错配修复癌症综合征（MMRCS2；619096），她在 24 个月大时出现发育迟缓和胃肠道感染，导致 T 细胞急性淋巴细胞白血病和 IgA 缺乏症的诊断。他还被发现有多个从出生起就存在的牛奶咖啡斑，其大小和数量足以满足 NF1 诊断标准之一（162200）。然而，他没有神经纤维瘤或 NF1 的其他临床特征。他的父母不是近亲结婚，但来自相同的种族、宗教和地理背景。在先证者的 MSH2 基因内含子 10 受体位点的不变 G 中发现了纯合的 G 到 A 的转变。位置 1662-1 bp（相对于 ATG 起始位点）的突变预计会导致外显子 11 跳到外显子 12，突变 mRNA 的框外突变会导致截短的、无功能的蛋白质。这对父母都是突变杂合子，没有患有 HNPCC，但作者指出，他们的年轻可能解释了当时没有观察到癌症的原因。
Andrew（2002）指出Whiteside等人（2002）报道的家庭是东印度裔，居住在阿尔伯塔省；全家从斐济搬到了加拿大。
.0015 失配修复癌症综合症2
MSH2、EX1-6 删除
Bougeard 等人（2003）描述了 2 名同胞，其中一名女性在 15 个月大时死于纵隔 T 细胞淋巴瘤，她的兄弟在 4 岁时死于颞部胶质母细胞瘤。表型符合错配修复癌症综合征（MMRCS2；619096）。未受影响的父亲是杂合子，基因组缺失，删除了 MSH2 基因的外显子 1 至 6；未受影响的母亲是杂合子，MSH2 基因（609309.0016）外显子 3 内密码子 153 处有 1 bp 缺失。对男孩胶质母细胞瘤 DNA 的研究表明 2 个亲本突变存在复合杂合性。在这个家庭中，母亲的姨妈 43 岁时死于子宫内膜癌，父亲的祖母 59 岁时死于子宫内膜癌。此外，父亲的一位叔叔在27岁时死于星形细胞瘤。
在 2 名成年发病的 MMRCS2 同胞中，其特征为多发性结直肠癌和腺瘤、小肠癌和子宫内膜癌，Kets 等人（2009）发现 MSH2 基因中 2 个变异的复合杂合性：外显子 1-6 缺失和起始密码子中的 1A-G 转变。癌表现出微卫星不稳定性。Kets et al.（2009）指出，这些同胞的表型并不是通常与双等位基因 MSH2 突变相关的儿童癌症综合征的特征，表明 1A-G 转变保留了残留的蛋白质活性，很可能是通过使用替代起始密码子下游26个残基。此外，他们健康的 80 岁母亲在 1A-G 转变方面是杂合子。
.0016 失配修复癌症综合症2
MSH2、1-BP DEL
讨论错配修复癌症综合征-2（MMRCS2；MMRCS2）患者复合杂合状态下发现的MSH2基因1bp缺失。Bougeard 等人（2003 年），参见 619096），参见 609309.0015。
.0017 林奇综合症1
MSH2，11.4-KB DEL
俄亥俄州家族2代遗传性非息肉病性结直肠癌1型（LYNCH1；120435），Pyatt et al.（2003）鉴定出大约 11.4 kb 的基因组缺失，包含 MSH2 基因的前 2 个外显子。通过 Southern blot 分析，使用跨越 MSH2 前 7 个外显子的 cDNA 探针，观察到 3 种不同酶消化中的每一种都发生了改变（包括 Hind III 消化中独特的 13-kb 条带），这表明存在较大的改变位于基因的 5 素数区域。然后，作者从突变载体中生成了小鼠-人类细胞杂交体，该突变载体含有每个人类染色体 2 的单个副本，MSH2 基因位于其上。来自细胞杂交体的 DNA 的 Southern 印迹显示出来自 1 个 MSH2 等位基因的相同独特的 13-kb 带，如二倍体 DNA 中所见。使用外显子 1 和 2 的引物，来自同一单体细胞杂交体的 DNA 未能在 PCR 中扩增，证明 1 个 MSH2 等位基因中这些序列被删除，并且通过 PCR 扩增和序列分析鉴定了涉及 Alu 重复的断点。
.0018 林奇综合症1
MSH2、16-KB 删除、EX1-6
约10%的北美家庭患有遗传性非息肉病1型结直肠癌（LYNCH1; 120435），Wagner et al.（2003）发现了包含 MSH2 基因外显子 1-6 的 16 kb 缺失。Lynch et al.（2004）指出，16 kb 缺失的断点位于外显子 1 上游 1 kb 和内含子 6 处。在大多数家族中，删除的等位基因的单倍型是共享的。通过家谱研究，发现具有 MSH2 外显子 1-6 创建者缺失的 9 个家族中的 5 个家族可以追溯到共同祖先。所谓的祖先于 1814 年左右出生于阿拉巴马州，推测有德国血统。他结婚并成为摩门教徒，并有许多孩子，分布在相当广泛的地理区域。Lynch等人（2004）报告称，在9名先证者的566名家庭成员中，有61名被发现携带16-kb缺失。家谱显示，三个家庭都是 1700 年代初定居宾夕法尼亚州的德国移民家庭的后裔。美国各地记录了大家庭分支的流动。在 407 个患有 HNPCC 的欧洲和澳大利亚家庭中未发现 16 kb 缺失。
.0019 林奇综合症1
MSH2、4-BP DEL、1452AATG
Chan等人（2004）报道，在中国南方人群中，MSH2基因中的种系4-bp缺失（1452delAATG）占所有种系错配修复基因突变的21%和所有已鉴定的MSH2种系突变的36%。10个遗传性非息肉病性结直肠癌1型（LYNCH1；120435）由4-bp缺失引起，单倍型分析显示出相同的疾病单倍型，表明创始人效应。这10个家庭均来自中国广东省，历史上也包括香港。它是中国人口最多的省份，人口超过9300万。Chan et al.（2004）估计创始人突变发生在22至103代之前。这种突变尚未在其他种族中发现。由于十九世纪和二十世纪期间有大量移民来自香港和广东省，这一发现对于世界各地的华人社区也具有重要意义。
.0020 失配修复癌症综合症2
MSH2、IVS12AS、TA、-5
2名兄弟，父母为巴基斯坦近亲所生，患有早发性HNPCC和咖啡斑，符合错配修复癌症综合征（MMRCS2；619096），Muller 等人（2006）在 MSH2 基因的内含子 12 中发现了纯合的 T-A 颠换。该突变预计会产生异常剪接位点，导致外显子 13 的跳过并在 676 位产生过早终止密码子，从而产生截短的蛋白质。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。这两个男孩分别在 11 岁和 12 岁时被发现患有多处胃肠道息肉和癌症，以及多处牛奶咖啡斑。两人均未患有其他血液恶性肿瘤或脑肿瘤。
.0021 林奇综合症1
MSH2、IVS5DS、AT、+3
Kurzawski等（2006）对来自符合Amsterdam II诊断标准或疑似遗传性非息肉病性结直肠癌1型（见LYNCH1, 120435）标准的226名患者进行MSH2和MLH1（120436）种系突变筛查。他们发现了 50 种不同的致病突变，其中 25 种发生在 MSH2 中，25 种发生在 MLH1 中。最常见的改变是 MSH2 内含子 5 剪接供体位点处的 A 变为 T，在 10 个家族中发现。
Tang等（2009）在一个台湾HNPCC家系中发现了MSH2基因内含子5的A到T突变，表明它可能是一个突变热点。
.0022 移至 185535.0006
.0023 穆尔-托雷综合症
林奇综合症 1，包括在内
MSH2、32 KB 删除、EX1-6
Barana et al.（2004）在意大利 Muir-Torre 综合征（MRTES；MRTES；158320）。父亲从 53 岁时开始患有 2 种异时性结肠癌，女儿从 42 岁时开始患有结肠癌和卵巢癌，儿子从 47 岁时开始患有带有癌灶的腺瘤。所有 3 名受影响成员均出现 MRTES 特征性皮肤损伤。
意大利第 4 代遗传性非息肉病性结直肠癌家族（家族 C）的受影响且无症状的成员（LYNCH1；120435），Stella 等人（2007）在不相关的 5 代意大利人的 2 个分支中发现了一个 32-kb 的缺失，其断点与 Barana 等人（2004）和 van der Klift 等人（2005）发现的断点相同家庭（家庭V+Va）；这两个家庭和 2 名无关的携带 32 kb 缺失的 HNPCC 患者都来自意大利威尼托地区。对这两个家族的单倍型分析表明，MSH2 外显子 1-6 缺失可能是一个创始人突变。Stella等人（2007）指出，V+Va家族19名受影响成员中有10人报告了皮肤癌，包括4例角化棘皮瘤，C家族的1名患者患有鳞状细胞棘皮瘤。先前由Barana等人（2004）和van der Klift等人（2005）描述的V科和Va科（It1科）被发现是Stella等人描述的同一意大利大科的分支等（2007）。
.0024 林奇综合症1
MSH2、3.5-KB DEL 和 15-BP INS
8个撒丁岛血统的遗传性非息肉病性结直肠癌1型（LYNCH1; 120435），Borelli 等人（2013）在 MSH2 基因的外显子 8 中鉴定出杂合的 3,516 bp 缺失和 15 bp 插入。断点涉及内含子 7 中的非重复序列和内含子 8 中的反向 AluSp 元件；该删除被标记为1277-1180_1386+2226del3516ins15。单倍型分析表明存在创始人效应。其中一个家庭很大，有 3 代 16 人受影响。这8个家庭分别属于撒丁岛西南部的不同村庄。Borelli et al.（2013）开发了一种快速测试来识别删除。
.0025 林奇综合症1
MSH2，19.28-KB DEL
2个撒丁岛血统的遗传性非息肉病性结直肠癌1型（LYNCH1；120435），Borelli et al.（2013）在MSH2基因的外显子8（1276+198_1386+3761del19280）中发现了一个杂合的19.28-kb缺失。其中一户（M户）规模较大，4代共26人受影响。单倍型分析表明这两个家族存在创始人效应。来自M家族的先证者随后与Stella等人（2007）报道的M家族联系起来，他们发现了相同的外显子8缺失。Borelli et al.（2013）开发了一种快速测试来识别删除。
.0026 林奇综合症1
MSH2、2-BP DEL、NT388
来自葡萄牙北部的16个家庭的受影响成员患有遗传性非息肉病性结直肠癌1型（LYNCH1; 120435），Pinheiro et al.（2013）在MSH2基因中发现了一个杂合的2-bp缺失（c.388_389del）。在 103 名 HNPCC 先证者中，有 16% 发现了这种突变，单倍型分析表明该人群中存在相对较新的创始人效应。对来自德国、苏格兰、英格兰和阿根廷的 4 个具有该突变的 HNPCC1 家族进行单倍型分析，得到了不同的单倍型背景，支持了该突变多次从头发生的假设。
