双特异性磷酸酶 1；DUSP1

蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体型，10；PTPN10
CL100
MAP 激酶磷酸酶 1；MKP1

HGNC 批准的基因符号：DUSP1

细胞遗传学定位：5q35.1 基因组坐标（GRCh38）：5:172,768,096-172,771,195（来自 NCBI）

▼ 说明

双特异性磷酸酶（DUSPs）构成了I型半胱氨酸蛋白酪氨酸磷酸酶超家族的一个大的异质亚群。DUSP 的特点是能够使酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基去磷酸化。DUSP1 属于一类 DUSP（称为 MKP），可对 MAPK（丝裂原激活蛋白激酶）蛋白 ERK（见 601795）、JNK（见 601158）和 p38（见 600289）进行去磷酸化，其特异性不同于单个 MKP 蛋白。MKPs包含一个高度保守的C端催化结构域和一个N端Cdc25（见116947）样（CH2）结构域。MAPK 激活级联介导各种生理过程，包括细胞增殖、凋亡、分化和应激反应（Patterson 等人总结，2009）。

▼ 克隆与表达

Keyse和Emslie（1992）分离并表征了DUSP1 cDNA，他们将其命名为CL100，对应于人类皮肤细胞中氧化应激和热休克高度诱导的mRNA。该cDNA是通过对由在过氧化氢溶液中应激2小时的正常人皮肤成纤维细胞制成的文库进行差异筛选而获得的。该 cDNA 包含一个开放解读码组，指定了预测分子量为 39.3 kD 的 367 个残基蛋白质，具有非受体型蛋白质酪氨酸磷酸酶的结构特征。它与痘苗病毒晚期基因H1（VH1）编码的tyr/ser蛋白磷酸酶具有显着的氨基酸序列相似性。开放阅读码组在细菌中表达的纯化蛋白具有内在的磷酸酶活性。鉴于蛋白质酪氨酸磷酸化水平、受体活性、细胞增殖和细胞周期控制之间的关系，Keyse和Emslie（1992）得出结论，该基因的诱导可能在人类细胞对环境应激的反应中发挥重要的调节作用。

Celaya et al.（2019）利用定量RT-PCR发现Dusp1在各年龄段小鼠内耳中均有表达，且表达量随着年龄的增长而增加。

▼ 测绘

Emslie等（1994）和Martell等（1994）通过荧光原位杂交将DUSP1基因分别定位到5q34和5q35。

▼ 基因功能

Alessi等人（1993）发现CL100编码的磷酸酶对酪氨酸和苏氨酸具有双重特异性，并且在体外特异性地灭活丝裂原活化蛋白激酶。

Brondello等人（1999）确定DUSP1（他们称之为MKP1）是一种不稳定的蛋白质，在CCL39仓鼠成纤维细胞中半衰期约为45分钟。泛素导向的蛋白酶体复合物的抑制剂可减弱其降解作用。MKP1 是 p42MAPK（176948）或 p44MAPK（601795）的体内和体外靶标，其在 2 个 C 端丝氨酸残基（ser359 和 ser364）上磷酸化 MKP1。这种磷酸化不会改变 MKP1 去磷酸化 p44MAPK 的内在能力，但会导致蛋白质稳定。Brondello 等人（1999）得出结论，这些结果说明了受调节的蛋白质降解在控制有丝分裂信号传导中的重要性。

MAP激酶1,2/蛋白激酶C（见176960）系统是一个细胞内信号网络，调节许多细胞机器，包括细胞周期机器和自分泌/旁分泌因子合成机器。Bhalla 等人（2002）结合计算分析和 NIH-3T3 成纤维细胞实验来了解该控制器网络的设计原理。Bhalla et al.（2002）发现由MAPK 1,2/PKC控制的生长因子刺激的信号网络可以在1或2个稳定状态下运行。在低浓度的 MAPK 磷酸酶下，系统表现出双稳态行为，因此短暂的刺激会导致持续的 MAPK 激活。MAPK 诱导的 MAPK 磷酸酶量增加消除了长时间的响应能力，并使网络进入单稳态，在该状态下，它表现为比例响应系统，对刺激做出敏锐的反应。因此，MAPK 1,2/PKC 控制器网络是灵活设计的，MAPK 磷酸酶可能对于这种灵活的响应至关重要。

使用 21 名重度抑郁症（MDD；MDD；Duric等（2010）在18名对照者中发现抑郁症患者MKP1的表达显着增加（608516）。齿状回增加了 2.3 倍，CA1 锥体细胞层增加了 2.4 倍。在第二组中也发现了类似的结果，与对照组相比，MDD 患者齿状回和 CA1 区域的 MKP1 mRNA 水平分别增加了 31% 和 16%。这种增加与神经营养因子-MAPK 级联的下调和下游 ERK 信号传导的抑制有关。对大鼠的研究表明，慢性不可预测的压力与海马中 Mkp1 表达增加有关，并且将 Mkp1 注射到野生型大鼠的海马中会诱发抑郁行为。最后，与对照组相比，Mkp1 缺失的大鼠对慢性应激诱发的抑郁行为具有抵抗力。研究结果表明 MKP1 是 MDD 病理生理学的关键因素。

▼ 动物模型

Wang et al.（2007）发现Mkp1 -/-小鼠的巨噬细胞表现出p38（MAPK14；MAPK14；600289）和Jnk（MAPK8；601158），但不是 Erk（参见 601795），并且与野生型巨噬细胞相比，接触来自革兰氏阳性菌的肽聚糖或脂磷壁酸后 Tnf（191160）和 Il6（147620）的产生增强。金黄色葡萄球菌攻击后，Mkp1 -/- 小鼠血清 Tnf、Il6、Il10（124092）和 Mip1a（CCL3）较高；与野生型小鼠相比，182283）水平，伴随着更高的一氧化氮产生、中性粒细胞浸润和器官功能障碍。与野生型小鼠相比，暴露于热灭活而非活的金黄色葡萄球菌导致 Mkp1 -/- 小鼠的存活率较低。Wang et al.（2007）得出结论，MKP1通过JNK和p38的失活来限制炎症反应，从而在革兰氏阳性细菌感染的炎症反应中发挥关键作用。

Hammer et al.（2010）发现Dusp1 -/- 小鼠在2只脓毒性腹膜炎模型中表现出血清、脾脏和肝脏Ccl4（182284）、Il10和Il6水平升高。尽管炎症反应增加，但 Dusp1 -/- 小鼠的细菌清除能力受到损害，死亡率增加。Hammer等人（2010）的结论是，在Dusp1缺失的情况下，肠道细菌的过度炎症反应无助于控制细菌复制，并且对宿主有害。

Celaya 等人（2019）发现 Dusp1 -/- 小鼠表现出过早且进行性的感音神经性听力损失，到 12 个月时就完全失聪。Dusp1 -/- 小鼠的进行性听力损失与细胞凋亡导致的耳蜗细胞损失相关。Dusp1 缺陷会导致幼鼠氧化还原失衡，从而增加活性氧的水平，导致 DNA 损伤，最终导致耳蜗细胞凋亡。进行性听力损失还与炎症失调相关，因为 Dusp1 缺陷增加了巨噬细胞浸润，从而加剧了 Dusp1 -/- 小鼠的耳蜗炎症反应。Dusp1 的缺失会增加小鼠的噪声性听力损失，而 Mapk14（600289）的缺失则会减少这种损失，这表明 Mapk14 的激活在噪声性损伤的进展中发挥着核心作用。