肌球蛋白结合蛋白 C，心脏; MYBPC3

HGNC 批准基因符号：MYBPC3

细胞遗传学定位：11p11.2 基因组坐标（GRCh38）：11:47,331,406-47,352,702（来自 NCBI）

▼ 说明

心肌肌球蛋白结合蛋白C（MYBPC3）在肌节A带中横向排列，结合粗丝中的肌球蛋白重链（见160710）和弹性丝中的肌联蛋白（188840）。这种蛋白质的磷酸化似乎可以调节收缩。

▼ 基因结构

Carrier等人（1997）报道MYBPC3基因跨度超过21 kb，包含35个外显子。两个外显子异常小，每个 3 bp。

Klaassen（2013）指出MYBPC3基因含有一个非编码外显子1。一些作者（例如Probst et al., 2011）在基因外显子的编号中使用了这个非编码外显子。

▼ 基因功能

Previs等人（2012）利用单粒子荧光成像技术、转基因蛋白表达、蛋白质组学和建模，发现cMyBP-C减缓了天然心脏粗丝中肌动球蛋白的运动产生。这种机械效应局限于 cMyBP-C 位于粗丝内的位置（即 C 区），并通过磷酸化和位点特异性蛋白水解降解进行调节。Previs 等人（2012）得出的结论是，他们的结果从分子角度解释了为什么 cMyBP-C 应该被视为肌动蛋白和肌球蛋白三方复合物的成员，从而可以微调心肌收缩。

▼ 测绘

Gautel等（1995）通过荧光原位杂交将MYBPC3基因定位到11p11.2，并提出将其作为家族性肥厚型心肌病4型（CMH4；CMH4；）突变位点的候选位点。115197），对应到同一区域。

▼ 分子遗传学

Watkins等（1995）发现MYBPC3基因与家族性肥厚型心肌病（CMH4；CMH4）有关。115197），并在 1 个家族中证明了剪接供体突变（600958.0001）的杂合性，在第二个家族中证明了重复突变（600958.0002）的杂合性。在两个家庭中都观察到不完全外显。预计这两种突变都会破坏心脏 MyBP-C 的高亲和力 C 端肌球蛋白结合域。研究结果再次表明，与之前以分子术语定义的 3 种形式一样，家族性肥厚型心肌病是一种肌节疾病。

Bonne等人（1995）在两个不相关的法国CMH4型家族性肥厚型心肌病家系中（如连锁所示），在MYBPC3基因的剪接受体位点中发现了一个杂合突变，该突变导致相关外显子的跳跃，并被预测产生截短的基因产物。这两个家族在 MYBPC 基因周围 2 cM 的区域具有共同的单倍型，表明它们可能是远亲。两个家庭均表现出不完全外显。

Carrier等人（1997）在7个不相关的法国家庭中发现了与家族性肥厚型心肌病相关的CYBPC3基因的6个新突变。其中四个突变预计会产生截短的心肌肌球蛋白结合蛋白 C 多肽（例如 600958.0007）。另外2个产生异常蛋白质，1个截短的（600985.0005）和1个突变的（600958.0006）。

心肌肌球蛋白结合蛋白 C 基因突变约占家族性肥厚型心肌病病例的 15%。Niimura 等人（1998）研究了致病突变谱以及这些基因缺陷的相关临床特征。在研究的 16 个家族中，鉴定出 12 个新突变：4 个错义突变和 8 个预计会截短心肌肌球蛋白结合蛋白 C 的缺陷（插入、缺失和剪接突变）。错义或截短突变的临床表达与观察到的相似。肥厚型心肌病的其他遗传原因，但发病年龄存在显着差异。50岁以下MYBPC3基因突变的成年人中，只有58%（117名患者中的68名）患有心脏肥大；到 60 ，疾病外显率仍然不完全。生存率普遍优于其他肌节蛋白基因突变引起的肥厚型心肌病患者的生存率。这些家庭中大多数因心脏病导致的死亡都是突然发生的。

46例年轻扩张型心肌病患者（CMD1MM；615396），Daehmlow et al.（2002）对4个肌节蛋白基因进行了突变筛选。他们鉴定出了MYH7基因的2个突变（160760.0026-160760.0027）和MYBPC3基因的1个突变（asn948-to-thr；600958.0013）。Daehmlow et al.（2002）指出，他们无法确认这些变异的致病性质，因为无法获得用于计算2点lod分数的家庭成员以进行进一步调查。

Konno et al.（2003）分析了250名CMH无关先证者和90名CMD先证者的MYBPC3基因，发现了一个错义突变（R820Q；600958.0015）在 16 名来自 CMH 家族的个体和一名临床诊断为 CMD 的 71 岁男性中进行了研究。作者认为，被诊断患有 CMD 的患者实际上可能处于肥厚型心肌病的“倦怠”阶段。

Lekanne Deprez 等人（2006）报道了 2 名患有严重肥厚性心肌病的无关荷兰婴儿，他们在其中鉴定了 MYBPC3 基因截短突变的复合杂合性（参见例如 600958.0023）。婴儿在 5 周和 6 周大时死亡。非近亲结婚的无症状父母均为其中一种突变的杂合携带者；心脏 MRI 发现其中 1 名父亲患有轻度肥厚型心肌病。

Wang et al.（2005）观察到，携带相同突变的肥厚型心肌病患者可能具有不同的左心室厚度，表明存在修饰变异。他们对 226 名 CMH 患者和 226 名年龄和性别匹配的对照患者进行了 3 个 MYBPC3 多态性的基因分型，发现与 AA 和 AG 相比，外显子 30 核苷酸 18443 处的 GG 基因型与患者的左心室壁显着增厚相关。基因型（p小于0.001）。在正常对照中，GG与左心室壁厚度无关，并且患者和对照之间的基因型分布没有差异。Wang等（2005）得出结论，MYBPC3多态性是CMH患者心脏肥大表达的修饰因子。

一名 12 个月大的女孩，患有限制性心肌病（RCM3；612422），Peddy 等人（2006）对肥厚型心肌病最常见的 8 个基因进行了直接测序，并鉴定了 TNNT2 基因（191045.0011）中的从头 3-bp 缺失。该女孩还携带已知的 MYBPC3（600958）多态性 V896M，在她未受影响的父亲中也发现了该多态性；作者认为，V896M 变体可能充当修饰剂，加剧 TNNT2 突变的表型表达，并导致 RMC 异常早期发作。

Xin等（2007）在23例患有严重新生儿肥厚性心肌病的Old Order Amish婴儿中鉴定出MYBPC3基因剪接位点突变的纯合性（3330+2T-G；600958.0020）。注意到这些先证者的父母和亲属中有许多心脏症状的报告，包括猝死，并且该突变与Watkins et al.（1995）先前记录的3330+5G-C突变（600958.0001）非常相似关于杂合子携带者 CMH 的病因，Xin 等（2007）提出，3330+2T-G 突变的杂合子也可能有 CMH 的风险。

Frank-Hansen等人（2008）在250名无关的CMH患者中使用SSCP分析和序列确认来确定MYBPC3基因中3个微外显子侧翼的内含子变异是否致病。功能研究和分离分析表明，他们发现的7个突变中有4个与CMH相关（参见例如600958.0016和600958.0017）：所有4个突变均导致提前终止密码子，表明单倍体不足是此类突变的致病机制。在1个家族中，还发现了MYBPC3基因的第二个突变（V1125M；600958.0018）。

Ehlermann等（2008）对87例肥厚型心肌病患者和71例CMD患者进行了MYBPC3基因筛查，发现16例（18.4%）CMH患者和2例（2.8%）CMD患者存在杂合突变。然而，在第一个 CMD 家族中，另外 3 名 MYBPC3 错义突变携带者没有确定的病理学发现，作者指出，在索引患者中，不能排除高血压心脏病是其 CMD 表型的原因。在第二个CMD家族中，2个最古老的剪接位点突变携带者表现出CMD，而4个较年轻的突变携带者表现出CMH；作者表示，这 2 名老年患者很可能患有终末期 CMH，并进展为 CMD 表型。筛选队列中另外 5 个心肌病相关基因的变异（MYH7, 160760；TNNT2，191045；TNNI3，191044；ACTC1，102540；和TPM1，191010）没有显示出进一步的突变。在来自12个家庭和6名散发患者的总共45名受影响个体中，23人（51%）遭受了不良事件，例如进展为严重心力衰竭、短暂性脑缺血发作、中风或猝死。

Waldmuller等人（2003）在2个南印度CMH家族中鉴定出MYBPC3基因（600958.0019）内含子32的25-bp缺失，其中1个也已知携带MYH7基因突变。在 229 名不相关的健康印度个体中，有 16 名检测到了该多态性，但在西欧个体中未检测到，作者认为这代表了仅限于印度南部的区域多态性。Waldmuller et al.（2003）指出，与疾病的关系“并非明确”，并表明缺失可能代表修饰多态性，可能增强导致疾病的突变表型。Dhandapany et al.（2009）分析了印度肥厚型、扩张型和限制型心肌病患者的 MYBPC3 基因 25-bp 缺失，发现其与家族性心肌病和心力衰竭风险增加之间存在关联（总体比值比为 6.99；p = 4 x 10（-11））。

在 Niimura 等（1998）最初报道的 CMH 家族的 100 个成员中分型了 811 个全基因组短串联重复标记，其中 36 个携带 MYBPC3 791insG 突变（600958.0011），Daw 等（2007）进行了寡基因同时分离使用马尔可夫链蒙特卡罗方法进行连锁分析，在染色体 10p13 和 17q24 上检测到最强信号，后验放置概率比（LOP）得分的对数分别为 4.86 和 4.17。当分析中包含修饰基因座时，MYBPC3 突变对左心室质量的影响大小显着降低，表明因果突变和修饰基因之间存在相互作用。

Ingles等人（2005）在一名28岁澳大利亚男子18岁时被诊断患有严重CMH时，检测到MYBPC3基因复合杂合错义突变（600958.0021和600958.0022）。Chiu et al.（2007）也在该患者的CALR3基因（611414）中发现了杂合的R73Q取代。Chiu et al.（2007）提出，钙网蛋白可能参与疾病的发病机制和修饰。

Tajsharghi et al.（2010）在一名患有致命性心肌病且也表现出骨骼肌病证据的女婴中鉴定出 MYBPC3 基因（R943X；R943X；600958.0023）。2个月大时的骨骼肌活检显示明显的肌病改变，有大量小纤维；免疫组织化学染色显示异常小纤维中存在心脏 MYBPC，RT-PCR 和测序显示骨骼肌转录本中存在突变。Tajsharghi et al.（2010）指出心脏MYBPC在骨骼肌中正常不表达，并指出心脏MYBPC异位表达的原因仍不清楚。

Hershberger等（2010）在Hershberger等（2008）之前研究过的312例CMD患者中筛查了5个心肌病相关基因，并在13名先证者（4.2%）中鉴定出12个MYBPC3变异，其中2个被认为是“可能”致病的突变：A833T（600958.0024）和C1264F（600958.0025）。在来自 3 个家庭的受影响个体中发现了 A833T 变化；单倍型分析表明存在创始人突变。Hershberger et al.（2010）指出，A833T 突变先前已在 CMH 家族中被发现（Morner et al., 2003）。

在一组 63 名无血缘关系的西欧血统白人患者中，患有左心室致密化不全（LVNC10；参见 615396），Probst et al.（2011）分析了 8 个肌节基因，鉴定了 5 个先证者 MYBPC3 基因有 4 个不同的杂合突变（参见例如 600958.0026-600958.0028）。Wang等（2013）在一名来自中国近亲血缘关系的肥厚型心肌病男性21岁男性中筛选了26个CMH相关基因的编码序列和侧翼区域，发现MYBPC3基因纯合错义突变（G490V；600958.0029）。他受影响的弟弟也是该突变的纯合子。其他 6 名亲属，包括他们未受影响的父母，都是该突变的杂合子。杂合子携带者均未出现任何CMH的典型临床表现，包括年龄最大的2名携带者，年龄分别为62岁和71，且无心电图异常或超声心动图左心室肥厚。3 名杂合个体的 CMR 未显示结构异常或心脏纤维化。Wang et al.（2013）指出，同一残基上的不同突变G490R（600958.0026）先前已被报道会导致杂合性疾病；他们提出，遗传模式的差异可能源于这样一个事实：G490R 通过用小侧链代替大侧链并将极性从中性变为碱性而产生更显着的结构变化，而 G490V 保持侧链较小且极性中性。

2000年至2012年，Das等（2014）共研究了136名无关肥厚型心肌病先证者（192600名），其中63名（46%）携带至少1种致病突变。MYBPC3 占 34 例，占 47%，MYH7（160760）占 23 例，占 32%。这些基因变异加起来占了 79%。本研究对6个先证者（10%）的5个变异进行了重新分类：2个意义不明的变异升级为致病性，1个意义不确定的变异和1个致病性变异降级为良性，1个致病性变异（在2个家系中发现）被降级为意义不确定的变体。Das et al.（2014）得出的结论是，鉴于可用遗传信息的快速增长，定期重新评估单核苷酸变异数据对于肥厚型心肌病至关重要。

▼ 基因型/表型相关性

Charron 等人（1998）研究了 76 名 MYBPC3 基因致病突变杂合子个体的临床特征。在所描述的 7 个 MYBPC3 突变中几乎没有发现表型变异。与 52 名因肌球蛋白重链基因突变而患有家族性肥厚型心肌病的个体相比，因 MYBPC3 突变而患有 CMH 的患者的预后明显更好。在患有 MYBPC3 突变的患者中，平均发病年龄较高，30 岁以下的外显率较低，导致表型较温和，肥厚较少，T 波异常较少。无论涉及何种突变，40 岁以下的人均未发生死亡。9 人中有 4 人死于猝死，9 人中有 3 人死于难治性心力衰竭，9 人中有 2 人死于中风。

为了验证老年人心肌肥厚可能归因于肌节蛋白基因突变的假设，Nimura等人（2002）对31名无其他家族史的迟发性肥厚型心肌病患者进行了基因分析。鉴定出 5 名 MYBPC 存在致病性突变的个体。该组中出现症状的平均年龄为 56 +/- 13.2 ，诊断时的平均年龄为 60.2 +/- 8.9 岁。已报道的 MYBPC3 基因突变包括错义突变、截短突变和剪接突变。作者强调了这些发现对于为老年肥厚型心肌病患者的亲属提供咨询的重要性。

Seidman（2000）指出，肥厚型心肌病的基因型与预后之间可能存在相关性。MYH7基因R719W（160760.0017）和R403Q（160760.0001）突变个体的预期寿命明显缩短，但MYBPC3基因E542Q（600958.0006）和791insG（600958.0011）突变个体的预期寿命接近正常。

Verweij 和 Hamel（2002）讨论了当为一项不相关的研究收集的可识别的储存血液样本出现意外发现且未同意用于其他用途时，道德困境。典型的例子是一位患有拇指三指并指综合征（174500）的家庭中的女性，该疾病被对应到7q36（Tsukurov et al., 1994）。这些样本用于研究与肥厚型心肌病相关的基因，结果发现 MYBPC3 基因存在突变。Verweij 和 Hamel（2002）讨论了公开的好处和有害后果，包括特定突变功能意义的不确定性。

Van Driest 等人（2004）分析了 389 名 CMH 先证者的 MYBPC3 基因，这些先证者之前已对编码包含粗丝（MYH7 以及调节和必需轻链、MYL2 和 MYL3）的肌节蛋白的基因进行了突变基因分型。以及细丝（TNNT2、TNNI3、TPM1、ACTC）。在 71 名（18%）患者中发现了 46 种不同的 MYBPC3 突变。MYBPC3 突变患者与粗丝 CMH、细丝 CMH 或基因型阴性 CMH 患者在诊断年龄、肥厚程度、肌切除术发生率、CMH 家族史或猝死方面没有显着差异。10 名多重突变患者（占队列总数的 2.6%）病情最严重。

在 97 名意大利 CMH 先证者队列中，Calore 等人（2015）在 19 例中发现了 MYBPC3 基因（600958.0030）中的 2-bp 创建者缺失。携带创建者突变的先证者表现出显着更高的非持续性室性心动过速和植入式心脏复律的患病率。与没有 MYBPC3 突变或有其他 MYBPC3 突变的患者相比，除颤器的放置情况。Calore等人（2015）指出，48名受影响的创始人突变携带者的总体年死亡率为2%，高于之前描述的MYBPC3携带者和一般CMH患者人群的死亡率。

▼ 动物模型

Yang等人（1998）创造了转基因小鼠，其中心脏中表达了不同数量的突变MYBPC基因，缺乏肌球蛋白和肌联蛋白结合域。转基因编码的截短蛋白质是稳定的，但没有有效地整合到肌节中。转基因肌纤维显示出钙力曲线向左移动，并且它们的功率输出降低。此外，突变蛋白的表达导致内源性肌球蛋白结合蛋白 C 水平降低，导致肌小节解体和发育不全的显着模式。

Yang等人（1999）产生了第二个系列的转基因小鼠，其含有仅缺乏肌球蛋白结合位点的突变型MYBPC基因。与本组之前的小鼠模型相比（参见Yang et al.（1998）），杂合子转基因小鼠心肌中突变蛋白的表达减少。免疫荧光研究证明突变蛋白正确掺入肌节，但透射电子显微镜显示肌节超微结构明显紊乱。转基因小鼠的大体心脏形态也异常，心脏呈球状，左心室游离壁和乳头肌轻度增厚。去皮乳头纤维的功能分析表明，无负载缩短速度、最大缩短速度和相对最大功率输出均降低。该突变多肽似乎以显性失活方式表现。

Meurs et al.（2005）发现，与对照猫相比，患有肥厚性心肌病的缅因猫心肌中Mybpc3蛋白减少（P小于0.001）。在受影响的猫中，作者在猫科动物 Mybpc3 基因的外显子 3 中发现了 GC 颠换，导致 C0 和 C1 结构域之间的连接区出现 ala31-to-pro（A31P）替换。预计该突变会改变蛋白质构象并导致肌节解体。受影响的猫有一些表型变异，从轻度受影响到严重肥大。有些猫出现充血性心力衰竭，有些则突然死亡。

Pohlmann et al.（2007）发现，6周龄Mybpc3缺失小鼠的心肌细胞表现出轻度肥大，到30周龄时变得更加明显。分离的Mybpc3缺失肌细胞表现出明显较低的舒张期肌节长度，而舒张期Ca（2+）没有变化。这种肌节长度的缩短被肌动蛋白-肌球蛋白 ATP 酶的抑制部分消除，表明舒张期残留的肌动蛋白-肌球蛋白相互作用。Mybpc3缺失的肌细胞在较低的Ca（2+）浓度下开始收缩，并且Mybpc3缺失的细胞中肌节缩短和Ca（2+）瞬变均延长。分离的Mybpc3缺失左心房对外部Ca（2+）的敏感性显着增加，并且与野生型相比，在低微摩尔Ca（2+）浓度下继续产生抽搐力。Pohlmann et al.（2007）得出结论，在低Ca（2+）浓度和短肌节长度下，MYBPC3 起到抑制肌球蛋白-肌动蛋白相互作用的作用，以允许舒张期完全松弛。

▼ 等位基因变异体（30个精选示例）：

.0001 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、IVS、GC、+5

确定心脏MYBPC基因突变是否导致染色体11连锁家系（CMH4；115197），Watkins et al.（1995）通过反转录和巢式PCR扩增淋巴细胞RNA。发现一名患者体内异常短的 cDNA 是由于后续内含子中 5 素剪接供体序列 GTGAGC 的第 5 位 G 到 C 颠换的结果。G到C的颠换创建了一个新的BstEII位点，允许孤立确认突变，该突变存在于所有临床受影响的成员中，但不存在于未受影响的成员中（除了2名携带疾病相关单倍型的成员）。

.0002 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3，18-BP DUP，NT3774

染色体11连锁家族性肥厚型心肌病（CMH4；115197），Watkins 等人（1995）证明了核苷酸残基 3774-3791 的杂合 18-bp 串联重复。基因组产物的测序证实了重复，该重复发生在编码序列的倒数第二个外显子（表示为外显子P）中。这种重复现象在所有受影响的家庭成员以及一名假定的非外阴 16 岁成员中都得到了证实。它不存在于其他未受影响的家庭成员或来自无关、未受影响个体的 200 个染色体中。

.0003 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、IVS、AG

2个法国家系患有染色体11连锁肥厚型心肌病（CMH4；115197），Bonne et al.（1995）在受影响的个体中发现了2种不同长度的cDNA，分别是336 bp和196 bp。336个核苷酸产物的直接测序给出了2个不同的序列；正常的 cDNA 和在核苷酸 1960 和 1970 之间有 11 bp 缺失的 cDNA。对 196 bp 产物进行测序，得到在位置 1960 和 2099 之间有 140 bp 缺失的 cDNA。两种缺失均导致移码，随后导致过早发生。终止密码子。基因组 DNA 研究揭示了受影响个体的 3-prime 剪接受体位点发生 A 到 G 的转变。这种突变导致了这两个异常转录本，因为 140 bp 删除是由于跳过了位置 1060 至 2099 的外显子造成的，而 11 bp 删除是由于使用了已失活的正常剪接位点下游的隐秘剪接位点造成的。。A-to-G 转变突变引入了新的 NlaIV 限制位点，用于筛选受影响和未受影响的个体。

.0004 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、IVS、GA、+1

与染色体11（CMH4；CMH4；）多态性标记相关的肥厚型心肌病家系 115197），Rottbauer et al.（1997）发现了MYBPC基因剪接供体位点的突变。该突变是外显子 N 供体剪接位点 +1 位置上的 G 到 A 的转变，导致淋巴细胞和心肌的 mRNA 中相关外显子的跳跃。具有连续阅读移码的外显子的跳跃导致了转录的过早终止，并预计会产生截短的心肌肌球蛋白结合蛋白-C。对组织学受影响的左心室心肌的心内膜心肌活检进行蛋白质印迹分析，未能显示预期的截短蛋白。突变蛋白的缺失以及突变 mRNA 存在下野生型蛋白数量的显着减少，反驳了“毒蛋白”和“无效等位基因”假说，并提出了与染色体发生相关的未知机制。 11相关家族性肥厚型心肌病。

.0005 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、IVS7DS、GA、+5

与肥厚型心肌病相关的6个新突变之一（CMH4；Carrier等人（1997）在7个不相关的法国家族中发现的“115197”在内含子7的+5位置处存在G到A的转变。在剪接供体共有序列中，该位置上的G残基高度保守。该突变导致 49 bp 外显子 7 的跳过和移码。异常的 cDNA 编码 258 个正常残基，随后是 25 个新氨基酸和一个提前终止的转录。预计这会产生一个大的截短蛋白，缺失大约 80% 的正常蛋白，并且缺少包含磷酸化位点以及肌联蛋白（188840）和肌球蛋白（160710）结合位点的基序。

.0006 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、GLU542GLN

Carrier等人（1997）在7个不相关的法国肥厚型心肌病家系中发现的6个新突变中的第二个（CMH4；115197）是MYBPC3基因第17号外显子第1656位的G-C颠换。在 2 个家族中发现了这一点，并在 C3 结构域中产生了 glu542 到 gln 的错义变化。此外，突变影响了外显子的最后一个核苷酸，它是共有剪接位点的一部分。人类外显子/内含子边界的一个共同特征是 80% 的外显子以鸟嘌呤结尾；这个比例在MYBPC3中是85%。结果，外显子 17 被跳过。异常的cDNA编码486个正常残基，导致蛋白质缺失约62%，包括肌联蛋白（188840）和肌球蛋白（160710）结合位点。

.0007 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、IVS23DS、GA、+1

Carrier等人（1997）在法国肥厚型心肌病家族中发现的6种新突变中的第三种（CMH4；115197）是内含子 23 剪接供体位点 +1 位置上的 G 到 A 转换，使剪接位点失活并产生 160 bp 外显子 23 的跳跃。突变的 cDNA 编码 717 个正常残基，然后编码 51 个新氨基酸酸，随后 C5 结构域中的转录提前终止。预计所得蛋白质将被截短，损失 44%，包括肌联蛋白（188840）和肌球蛋白（160710）结合域。

.0008 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、分支点、IVS23、AG、TGAT-TGGT

Carrier等人（1997）在法国肥厚型心肌病家族中发现的6种新突变中的第四种（CMH4；115197）涉及内含子 23 中从 TGAT 到 TGGT 的变化。这种 A 到 G 的转变使潜在的分支点共有序列（URAY）失活。尽管突变上游存在 3 个潜在的分支点，但它们似乎并未被使用，因为对淋巴细胞中转录物的分析表明存在 2 个异常 cDNA。一种对应于无移码的 105 bp 外显子 24 的跳跃，并编码 C6 结构域中缺失 35 个氨基酸的多肽。另一个 cDNA 保留了 724 bp 内含子 23。突变 cDNA 与移码相关；它编码 770 个正常残基，然后编码 100 个新氨基酸，然后是终止密码子，相应的截短蛋白预计会缺失 40% 的结构，并且不应与肌蛋白（188840）或肌球蛋白（160710）发生反应。

.0009 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、5-BP DEL、EX25

Carrier等人（1997）在法国肥厚型心肌病家族中发现的MYBPC3基因6个新突变中的第5个（CMH4；115197）是第25号外显子的5个bp缺失（-GCGTC）。该缺失产生了移码；在淋巴细胞中鉴定出的异常 cDNA 编码 845 个正常残基，然后编码 35 个新氨基酸，随后是结构域 C6 中的过早终止密码子，该密码子应产生缺失 34% 的截短蛋白质，并丢失包含 titin（188840）- 和肌球蛋白（160710）-结合位点。

.0010 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、12-BP DUP/4-BP DEL、EX33

Carrier等人（1997）在法国肥厚型心肌病家族中发现的MYBPC3基因6个新突变之一（CMH4；115197）是外显子 33 中的 12 bp 重复和 4 bp 缺失。这种修饰在位置 3691 处引入移码，导致 1,220 个正常 MyBPC 残基，然后是 19 个新氨基酸，最后三分之一处出现提前终止密码子C10 结构域的。预测的截短蛋白缺少 4%，应该会丢失部分肌球蛋白（160710）结合位点。

.0011 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3，1-BP INS，2405G

肥厚型心肌病3个家系115人（CMH4；Niimura et al.（115197），Niimura et al.（1998）在MYBPC3基因的外显子25的密码子791（791insG，或2405insG）中发现了一个1-bp的插入。在接受检查的突变阳性个体中，19名20岁以下的突变阳性个体中只有1人患有心脏肥大，而72名20岁或以上的突变阳性个体中有44人患有心脏肥大。

Moolman等人（2000）报道了一个由MYBPC3基因外显子25中的单碱基插入（G）引起的CMH4大家族分离。这创建了一个5素剪接供体位点（AGGTGGG）。Moolman et al.（2000）证明，这种突变导致从受影响心肌中提取的 mRNA 的外显子 25 的 3-prime 末端丢失 40 个碱基对。这反过来又导致了蛋白质的过早停止和截短的蛋白质，其中肌球蛋白重链和肌联蛋白的 C 端结合位点丢失。这项研究还检查了同一家族内 27 名携带者中这种突变的表型后果。总体而言，只有 15 例（56%）表现出肥厚型心肌病的特征。症状出现的年龄从 29 岁到 68 岁不等，大多数人从 40 岁开始出现首次症状。该组Kaplan-Meier生存曲线与asp175-to-asn原肌球蛋白-1突变（191010.0002）携带者相似，明显优于心肌肌钙蛋白T2（191045）或心脏β-肌球蛋白重链携带者（160760）突变。12 名突变携带者完全无症状，并且在研究时超声心动图或心电图没有变化。因此，这种突变被认为显着降低了外显率并延迟了发病。

.0012 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、THR59ALA

在一项迟发性肥厚型心肌病（CMH4；115197），Niimura 等人（2002）报道了一个在 MYBPC3 基因的核苷酸 206 处有 A 到 G 转变的个体，预计该个体将在氨基酸残基 59 处用疏水性非极性丙氨酸取代正常的、保守的亲水性极性苏氨酸。（T59A）。该个体没有肥厚型心肌病家族史。

.0013 心肌病，扩张，1MM

MYBPC3、ASN948THR

一名 40 岁男性，36 岁时诊断出扩张型心肌病（CMD1MM；Daehmlow et al.（2002）发现MYBPC3基因第27号外显子第16575位核苷酸处存在A-C颠倒杂合性，导致高度保守残基处出现asn948-to-thr（N948T）取代。Daehmlow et al.（2002）指出，他们无法确认该变异的致病性质，因为无法获得用于计算2点lod分数的家庭成员以进行进一步调查。

.0014 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、GLU1096TER

肥厚型心肌病家族（CMH4；115197），之前由 Hengstenberg 等人（1993, 1994）报道，Richard 等人（1999）发现 8 个受影响的成员中，2 个在 MYBPC3 基因的密码子 1096 处有 G 到 T 的突变，导致TAA终止密码子（E1096X）；4 例在 MYH7 基因的第 15 外显子（160760.0033）处有 G 到 A 的转变，2 例为 2 个突变的双杂合子。预计 E1096X 突变会产生一种没有 C 端结构域的截短蛋白，该蛋白与肌联蛋白和肌球蛋白结合。

.0015 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、ARG820GLN

7个家系16名患肥厚型心肌病（CMH4；Konno 等人（2003）在一名临床诊断为扩张型心肌病的 71 岁男性中（见 115197）鉴定了 MYBPC3 基因外显子 25 中 GA 转变的杂合性，导致 arg820-to -gln（R820Q）在保守残基处取代。在 6 名临床上未受影响的家庭成员或 100 名对照者中未发现该突变。作者认为，这位临床诊断为 CMD 的老人正处于肥厚型心肌病的“精疲力竭”阶段；心脏活检显示轻度纤维化，无心肌肥厚，无肌原纤维紊乱。在对该患者的后续研究中，Shimizu等人（2005）指出，尚不清楚该患者是否患有“倦怠”CMH或从一开始就患有CMD。

.0016 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、IVS13AS、GA、-19

一名 32 岁希族塞人后裔男性，患有轻度心脏肥大（CMH4；Frank-Hansen et al.(2008) 鉴定了 MYBPC3 基因第 14 号外显子附近剪接位点转换（1224-19G-A）的杂合性。对患者外周血白细胞的 RT-PCR 分析显示，该突变产生了一个从头受体剪接位点，并将转录本延长了 17 个核苷酸，从而在外显子 15 中引入了移码和过早终止密码子。该突变还在另外 2 种疾病中被发现。不相关的先证者，1 名印度人和 1 名英国人，患有轻度肥厚性心肌病，并且在 192 名白人对照的 DNA 样本中未发现。

.0017 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、IVS9AS、GC、-1

一名 57 岁女性，患有肥厚型心肌病（CMH4；Frank-Hansen et al.（2008）发现了 MYBPC3 基因中 2 个突变的复合杂合性：10 号外显子附近的剪接位点突变（906-1G-C）和 val1125-to 的 val1125-to 突变。 -met（V1125M）替代（600958.0018）。对患者外周血白细胞的 RT-PCR 分析显示，906-1G-C 颠换破坏了现有的 3-prime 剪接位点，并激活了位于下游 2 个核苷酸的邻近隐秘 3-prime 剪接位点，导致排除了前 2 个核苷酸。外显子 10 的碱基，在外显子 12 中产生移码和提前终止密码子。先证者 64 岁的姐姐也携带这两种突变，并患有不对称间隔肥大、右束支传导阻滞和左心房扩张；她的儿子，即先证者的侄子，被诊断为心脏肥大，被发现仅携带 V1125M 突变。先证者母子仅携带906-1G-C突变；她94岁的母亲在心电图上诊断为侧导联T波倒置和高侧导联Q波异常，但超声心动图正常；26岁的儿子未受影响，心电图和超声心动图正常。192 名白人对照者的 DNA 样本中未发现这两种突变。

.0018 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、VAL1125MET

讨论肥厚型心肌病（CMH4；115197），Frank-Hansen 等人（2008），参见 600958.0017。

.0019 心肌病，家族性肥厚型，4，易感性

MYBPC3、IVS32、25-BP DEL

南印度一个患有轻度肥厚型心肌病（CMH4；115197）和另一个南印度科由于MYH7基因突变（160760）而具有CMH1（192600），Waldmuller等人（2003）在MYBPC3基因的内含子32中发现了一个25-bp的缺失（nt21348-21372），预测造成拼接分支点丢失。在转染缺失的 COS-1 细胞和新生大鼠心肌细胞中，加工后的 mRNA 中的外显子 33 序列显着减少，但在转染野生型的细胞中则没有；然而，观察到残留的正常剪接。Waldmuller et al.（2003）指出，在来自喀拉拉邦和泰米尔纳德邦的 229 个不相关的印度对照中，有 16 个观察到了 25-bp 缺失，但在来自俄罗斯和西欧的 270 个白种人中却没有观察到该 25-bp 缺失，因此认为该缺失可能代表了南方人的区域多态性。印度可能是增强导致疾病的突变表型的修饰剂。

Dhandapany et al.（2009）分析了354名印度心肌病患者和238名健康对照者的25-bp MYBPC3缺失，发现与心肌病相关（优势比，5.3；p = 2 x 10（-6））。研究结果在来自 6 个孤立印度队列的 446 例病例和 466 名对照中得到重复（综合比值比，6.99；p = 4 x 10（-11））。对 2 个杂合个体的心内膜心肌活检的 RNA 和蛋白质进行分析，发现了 2 个转录物结构，一个正常转录物和一个跳过相关外显子的突变等位基因，但在组织样本中未检测到改变的蛋白质。突变型和野生型蛋白在新生大鼠心肌细胞中的表达表现出由于突变型蛋白的异常掺入而导致的肌节结构的高度无组织性和弥漫性模式。Dhandapany et al.（2009）得出结论，25-bp MYBPC3 缺失与终生心力衰竭风险增加相关。

Dhandapany et al.（2009）测试了63个世界人口样本，包括来自26个国家的2,085人，进行25-bp缺失，他们鉴定出来自巴基斯坦、斯里兰卡、印度尼西亚和马来西亚的样本存在杂合性，但在其他样本中没有发现。。单倍型分析确定，常见的 25 bp 缺失可能出现在大约 33,000 年前的印度次大陆。

.0020 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、IVS30DS、TG、+2

23例患有严重新生儿肥厚性心肌病的旧秩序阿米什婴儿（CMH4；115197），其中 20 人来自俄亥俄州的 Geauga 县定居点，Xin 等人（2007）鉴定出 MYBPC3 基因内含子 30 剪接供体位点中 3330+2T-G 颠换的纯合性，导致了140-bp 外显子 30 并导致外显子 31 发生移码和提前终止。该突变在父母的杂合性中被发现。在俄亥俄州吉奥加县定居点，该突变的杂合携带者频率经计算为 10%。对一对门诺派夫妇及其一名死于 CMH 的孩子进行的 DNA 分析显示，相同的 3330+2T-G 突变存在杂合性。

.0021 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、ASP745GLY

一名28岁澳大利亚男子患有家族性肥厚性心肌病（CMH4；Ingles et al. (2005) 鉴定了 MYBPC3 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 24 中的 asp745-to-gly（R745G）取代和 pro873-to-his（P873H；600958.0022）外显子27的替换。先证者在18岁时被诊断出，超声心动图显示严重的不对称室间隔肥大，并接受了植入式心脏复律除颤器（ICD）。先证者13岁的儿子也患有严重肥大，需要两次进行肌切除术并接受ICD治疗。先证者的父亲和一个兄弟也患有CMH，但拒绝参加这项研究。Chiu et al.（2007）也鉴定了该患者CALR3基因（611414）中R73Q取代的杂合性，并表明钙网蛋白可能参与疾病的发病机制和修饰。

.0022 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、PRO873HIS

讨论家族性肥厚型心肌病（CMH4；115197），Ingles 等人（2005），参见 600958.0021。

.0023 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、ARG943TER

女婴患有致命性心肌病（CMH4；Tajsharghi et al.（2010）也有骨骼肌病的证据（115197），他们鉴定了 2827C-T 转变的纯合性，导致 MYBPC3 基因中的 arg943-to-ter（R943X）取代。2月龄骨骼肌活检显示明显的肌病改变，有大量小纤维，均表达慢/β-心肌肌球蛋白重链蛋白（MYH7；160760）。电子显微镜显示肌节紊乱，小纤维中的粗丝部分耗尽；免疫组织化学染色显示，异常小纤维中存在心脏 MYBPC。RT-PCR 和测序证实了骨骼肌转录本的突变。Tajsharghi et al.（2010）指出心脏MYBPC在骨骼肌中正常不表达，并指出心脏MYBPC异位表达的原因仍不清楚。先前已在 2 名患有致命性肥厚性心肌病的无关荷兰婴儿中发现了 R943X 突变与其他截短 MYBPC3 突变的复合杂合性（Lekanne Deprez 等，2006）；该报告中没有提及骨骼肌病。

.0024 心肌病，扩张，1MM

家族性肥厚型心肌病，包含 4 种

MYBPC3、ALA833THR

来自扩张型心肌病家族的 2 名受影响个体（CMD1MM；615396），Hershberger et al.（2010）鉴定了MYBPC3基因（GenBank NM_000256.3）外显子25中17207G-A转变的杂合性，导致高度保守残基处的ala833到thr（A833T）取代。该突变也在 2 名不相关的 CMD 先证者中被发现，但在 246 名对照者中未发现。变异体附近的单倍型共享表明存在始祖突变。Hershberger et al.（2010）指出，A833T变异体先前已在肥厚型心肌病（CMH4；CMH4；CMH4）家族中被发现。115197）Morner 等人（2003）；先证者的兄弟和父亲患有轻度心脏肥大。

.0025 心肌病，扩张，1MM

MYBPC3、CYS1264PHE

来自扩张型心肌病家族的 2 名受影响个体（CMD1MM；615396），Hershberger et al.（2010）鉴定了MYBPC3基因（GenBank NM_000256.3）第33号外显子中22608G-T颠换的杂合性，导致保守残基处的cys1264-to-phe（C1264F）取代。在 246 个对照中未发现该突变。

.0026 心肌病，扩张，1MM

家族性肥厚型心肌病，包含 4 种

左心室致密化不全 10，包括

MYBPC3、GLY490ARG

扩张型心肌病患者（CMD1MM；615396），Hershberger et al.（2010）报道了MYBPC3基因（GenBank NM_000256.3）第17号外显子中的杂合11969G-A转换，导致高度保守的残基处的gly490到arg（G490R）取代。没有家庭成员可用于隔离分析。Hershberger et al.（2010）指出，MYBPC3 G490R 突变此前曾被认为与肥厚型心肌病（CMH4；CMH4）相关。Van Driest 等人（2004）和 Morita 等人（2008）（115197）。

2名无血缘关系的西欧裔白人先证者患有左心室致密化不全（LVNC10；参见 615396），Probst 等人（2011）鉴定了 MYBPC3 基因外显子 18 中 c.1523G-A 转变的杂合性，导致第三个心脏特异性 Ig 样结构域内的 G490R 取代。一名先证者是一名 70 岁的男性，出现呼吸困难；家庭筛查显示，其无症状的32岁儿子也受到影响。另一名先证者是一名 24 岁女性，曾接受过晕厥发作评估。超声心动图显示，所有 3 名突变阳性个体的左心室中下壁和侧壁均存在非致密化节段。

.0027 左心室致密化不全 10

MYBPC3、PRO873LEU

一名 37 岁西欧裔白人，左心室致密化不全（LVNC10；见 615396）患有失代偿性充血性心力衰竭，Probst et al.（2011）鉴定出 MYBPC3 基因外显子 27 中 c.2673C-T 转变的杂合性，导致在第七个心脏特异性 Ig 样结构域。

.0028 左心室致密化不全 10

MYBPC3，2-BP DEL，2919CT

一位西欧血统的白人女性患有左心室致密化不全（LVNC10；参见 615396），患有非持续性心室扑动并接受植入式心脏复律除颤器的患者，Probst 等人（2011）鉴定出 MYBPC3 基因外显子 28 中 2 bp 缺失（c.2919_2920delCT）的杂合性，导致预计发生移码导致外显子30（Pro955ArgfsTer95）提前终止密码子。她 14 岁未受影响的女儿也检测到了这种突变。

.0029 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、GLY490VAL

中国近亲家庭的2个兄弟患有肥厚型心肌病（CMH4；115197），Wang et al.（2013）鉴定了MYBPC3基因第17号外显子中c.1469G-T颠换的纯合性，导致高度保守残基处的gly490-to-val（G490V）取代。该突变以杂合性的形式存在于其未患病的父母和其他4名未患病的亲属中，他们均无典型的CMH临床表现，也没有任何心电图异常或超声心动图左心室肥厚。在 376 个中国对照或 dbSNP 或 1000 Genomes 公共多态性数据库中未发现该突变。Wang et al.（2013）指出，同一残基上的不同突变G490R（600958.0026）先前已被报道会导致杂合性疾病；他们提出，遗传模式的差异可能源于这样一个事实：G490R 通过用小侧链代替大侧链并将极性从中性变为碱性而产生更显着的结构变化，而 G490V 保持侧链较小且极性中性。

.0030 心肌病，家族性肥厚型，4

MYBPC3、2-BP 删除、912TT

48例意大利肥厚型心肌病患者（CMH4；Calore等人（2015）从意大利东北部Venuto地区的19个家族中鉴定出115197）MYBPC3基因中2-bp缺失（c.912_913delTT，NM_000256）的杂合性，导致预计会导致提前终止的移码密码子（Phe305ProfsTer27）。单倍型分析显示，所有携带 2-bp 缺失的先证者都有一个 1.29-Mb 的共享单倍型，表明这些家族中可能有一个共同的创始人。与没有 MYBPC3 突变或有其他 MYBPC3 突变的患者相比，携带该缺失的先证者表现出非持续性室性心动过速和植入式心脏复律除颤器放置的患病率显着更高。Calore等人（2015）指出，48名受影响的创始人突变携带者的总体年死亡率为2%，高于之前描述的MYBPC3携带者和一般CMH患者人群的死亡率。