巨角膜; MGC1
MGCN
有证据表明巨角膜（MCG1）是由染色体 Xq23 上的 CHRDL1 基因（300350）突变引起的。
▼ 说明
巨角膜是一种遗传性眼部疾病，其角膜直径双侧增大（大于13毫米），但眼压不增加。它也可以被称为“前部巨眼症”，因为整个前段比正常情况大。除深前房外，巨角膜的特征还包括散光屈光不正、虹膜基质萎缩、继发于扩张肌功能下降的瞳孔缩小、虹膜缩小以及晶状体颤抖、半脱位或脱位。虽然大多数受影响的个体表现出正常的眼功能，但并发症包括白内障发展和晶状体脱位或半脱位后的青光眼。X染色体连锁隐性遗传是最常见的模式，导致该疾病以男性为主（Skuta等人总结，1983）。
巨角膜有时是马凡综合征的一部分（154700）。
巨角膜的遗传异质性
常染色体隐性巨角膜已有报道（249300）。
▼ 临床特征
Riddell（1941）报道的一个家庭中，受影响的男性表现出大角膜作为一种孤立的缺陷。杂合子女性的角膜直径可能略有增加。这个家庭中出现了两名假定的纯合女性。
Skuta 等人（1983）研究了 2 位患有巨角膜的兄弟以及他们的 2 位患病的叔叔。据报道，已故的曾祖父有一双大眼睛，患有白内障。对 4 名受影响个体的检查显示，角膜直径为 13 至 15.5 毫米，前房较深，眼压正常。其他特征包括虹膜基质萎缩、虹膜消失、垂直子午线散光屈光不正、晶状体半脱位和白内障形成。其中两名患者表现出虹膜透照，这是以前在该疾病中未报道过的特征，而最年长的患者，54，双侧后部出现“鳄鱼鲨绿”，据信代表中央基质混浊。受影响个体的内皮镜面显微镜显示内皮细胞密度和形态特征正常，内皮细胞总数增加，表明巨角膜发育过程是原发性过度生长而不是继发性扩张。对其中1名受影响男性的3名女儿进行眼部检查，结果除其中1名弱视外均正常，家族中没有女性有异常大眼睛或其他眼部问题的病史。
Mackey 等人（1991）研究了来自 5 个不相关家庭的 16 名受影响男性，其中包括一个与 Xq21.3-q22 连锁的大型 5 代家庭（“家庭 1”）（Chen 等人，1989），发现受影响男性的角膜直径在 13.0 至 16.5 毫米之间。青少年弓、马赛克角膜营养不良和白内障仅见于成年男性。女性携带者没有发现异常。
Webb et al.（2012）确定了6个分离X染色体连锁巨角膜的家系。受影响个体的角膜直径为 14 毫米至 16 毫米，前房深度较大，中央角膜厚度减少，马赛克角膜变性（“鲨鱼皮”），角膜幼年弓，老年患者患有白内障。在所有接受检查的患者中都观察到虹膜透照与色素分散。没有患者出现青光眼或严重视力丧失，也没有检测到神经或系统异常。女性携带者没有巨角膜的临床症状。
Pfirrmann et al.（2015）研究了一个具有广泛家族内表型变异的巨角膜的 4 代家族。有 4 名受影响的男性与携带者女性有亲缘关系，没有男性到男性的遗传，与 X 染色体连锁隐性遗传一致。先证者是一名 14 岁男孩，出生时就有一双非常大的眼睛；没有其他全身异常，并且眼睛表型没有随着时间的推移而进展。14岁时，他的双侧角膜直径为16毫米，角膜呈圆顶状，前房很深，但眼压正常，未发现其他眼部异常。受影响的舅舅和堂兄的角膜在摘除后呈现圆锥角膜样外观。叔叔的角膜直径为14.5毫米，还表现出先天性白内障和虹膜发育不全，伴有透照和眼内杂散光，导致中度畏光，以及虹膜移行、瞳孔轻度移位、轻微类脂弧、内层克鲁肯伯格纺锤体色素分散。角膜表面（参见GPDS1, 600510）。受影响的表弟在二十多岁时接受了先天性白内障摘除手术；由于玻璃体变性，他还患有单侧自发性视网膜脱离。所有 3 名受影响的男性的角膜厚度均减少，从 350 微米到 405 微米不等。先证者已故的曾祖父是第一个受影响的家庭成员，他也在 56 岁时接受了双眼白内障手术。对专性携带者女性和未受影响的兄弟的检查显示，角膜平坦，直径正常。Pfirrmann et al.（2015）指出，生物特征异常的严重程度与先天性白内障或色素分散无关，必须考虑玻璃体变性导致的视网膜脱离。
▼ 诊断
由于表型特征重叠，区分婴儿巨角膜和原发性先天性青光眼（见 231300）在临床上具有挑战性。Davidson et al.（2014）确定了10个具有X染色体连锁巨角膜和CHRDL1基因突变的不相关家系（参见分子遗传学）。对这些以及之前报道的 8 名突变阳性先证者的检查（Webb et al., 2012; Han等，2015）证明MGC1患者角膜直径大，角膜薄，但无角膜水肿或后弹力层破裂。作者还指出，MGC1 患者的前房深度通常显着大于原发性先天性青光眼患者的前房深度，并且超声检查可以可靠地区分这两种情况：如果前房深度与总眼轴长度的比率为超声检查大于0.19毫米，则极有可能诊断为MGC1，除非同时存在粗轴性近视（大于36毫米）。
▼ 测绘
Chen等（1989）在一个X染色体连锁巨角膜大型5代家系的连锁研究中，证明了与DXS87（最大lod = 3.91，theta = 0.00）和DXS94（最大lod = 3.34，theta = 0.00）的密切连锁。在Xq21.3-q22中。
▼ 分子遗传学
Webb 等人（2012）使用密集 X 染色体特异性阵列 CGH，在患有巨角膜的 4 代家族（“家族 1”）的受影响男性中发现了 Xq23 上大约 250 kb 的片段缺失。该缺失包含 CHRDL1 基因的 3-prime 末端，从 CHRDL1 内含子 5 延伸近 238 kb，并与家族中的疾病分离。对来自另外 5 个巨角膜家族的受影响个体的 CHRDL1 分析发现了 5 种不同的突变，包括 1 个错义、1 个剪接位点、1 个无义和 2 个移码突变（分别为 300350.0001-300350.0005）。在一个大的 5 代塔斯马尼亚家族中，巨角膜定位到 Xq21.3-q22，最初由 Chen 等人（1989）研究，Webb 等人（2012）发现了一个 270 至 600 kb 的缺失，涵盖了整个 CHRDL1基因; 该缺失与之前在家族 1 中发现的片段缺失没有共享断点。没有患者出现发育或认知问题。对来自家族 1 的 2 名受影响个体进行电生理评估，结果显示轻度全身性视锥细胞系统功能障碍，其中 1 名还表现出视觉诱发电位的半球间不对称；Webb 等人（2012）指出，有必要对其他患者进行评估，以确定视觉通路或视锥系统表型与 CHRDL1 突变的关联。
Davidson et al.（2014）分析了 10 名巨角膜先证者的 CHRDL1 基因，发现了 2 个错义、4 个无义和 2 个移码突变，以及 2 个包含整个基因的大缺失。此外，他们对一名 10 岁男孩的 CHRDL1 基因进行了测序，该男孩患有巨角膜、智力障碍、面部畸形以及肌张力低下和癫痫病史（参见 MMR 综合征，249310），并发现了一个错义突变，该突变也存在于他的大脑中。不受影响的母亲。然而，Davidson等人（2014）指出，他的眼外特征不太可能是由CHRDL1突变引起的，因为没有其他CHRDL1突变患者表现出发育迟缓或任何与MMR综合征相关的其他眼外表型。此外，据报道，他已故的外祖父患有“大眼睛”、白内障和青光眼，而他的两个同父异母的兄弟姐妹则患有癫痫症和智力障碍。该患者的全外显子组测序揭示了几种可能导致其眼外表型的变异，但由于缺乏家族 DNA 样本，无法测试这些变异的潜在致病性。
在一个表现出 X染色体连锁隐性巨角膜且具有广泛家族内表型变异的 4 代家族中，Pfirrmann 等人（2015）鉴定了 CHRDL1 基因（300350.0006）中 2 bp 缺失的半合性，该基因与家族中的疾病完全分离。
