SRY框 5; SOX5
SRY相关HMG框基因5
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长 SOX5，包括
L-SOX5，包括
HGNC 批准的基因符号：SOX5
细胞遗传学定位：12p12.1 基因组坐标（GRCh38）：12:23,529,504-24,562,650（来自 NCBI）
▼ 说明
SOX5基因编码参与软骨形成和神经系统发育调节的转录因子（Lamb等人总结，2012）。睾丸决定基因SRY（480000）编码一种转录因子，其特征在于被称为HMG（高迁移率基团）框的DNA结合基序。SOX 基因家族的成员，如 SOX5，与 SRY 相关，并与 SRY HMG 框具有显着的同一性（Wunderle 等，1996）。
▼ 克隆与表达
Wunderle 等人（1996）通过用含有 HMG 框的 sox5 cDNA 片段筛选人类成年睾丸 cDNA 文库，孤立出几个 SOX5 cDNA，它们共享一个编码预测的 347 个氨基酸蛋白质的 1.4 kb 区域。推导的小鼠和人类 SOX5 蛋白具有 97% 的序列相似性和相同的 HMG 框。SOX5 cDNA 克隆具有由差异剪接产生的可变 5 引物区域。与睾丸特异性表达的睾丸Sox5基因不同，人类SOX5基因的表达可通过RT-PCR在多种组织中检测到，包括成人睾丸、心脏、肝脏、肺、肾、脾和胎儿脑。通过Northern印迹分析，Wunderle等人（1996）在成人睾丸中检测到1.8-kb的SOX5转录本，但在胎儿大脑中检测到更大的转录本，表明SOX5受到组织特异性差异剪接的影响。
Ikeda等人（2002）通过人肝脏、睾丸和软骨细胞cDNA文库的5-prime和3-prime RACE克隆了2个编码SOX5长亚型（L-SOX5）的变体。他们还从睾丸 cDNA 文库中获得了编码短 SOX5 亚型的变体。2 个 L-SOX5 变体包含不同的起始位点。较长的 L-SOX5 变体编码 763 个氨基酸的蛋白质，与小鼠 L-Sox5 具有 97% 的同一性。与较长的亚型相比，较短的 L-SOX5 蛋白在 N 末端被截短了 13 个氨基酸。两种 L-SOX5 亚型均含有 D 组 SOX 蛋白共有的结构域，包括亮氨酸拉链基序、富含谷氨酰胺的区域、2 个卷曲螺旋结构域和一个 HMG 结构域。短 SOX5 同工型仅包含 HMG 结构域。Northern 印迹分析在多种人体组织中检测到 5 kb L-SOX5 转录物，其中在心脏、骨骼肌和肝脏中表达最高。L-SOX5 还在培养的软骨细胞和 2 种人软骨肉瘤衍生细胞系中表达。实时 RT-PCR 检测到所有 20 个人体组织中两种 L-SOX5 转录物的可变表达。
▼ 基因结构
Ikeda et al.（2002）确定SOX5基因至少包含18个外显子，以及一个替代的第一个外显子，外显子1b。作者还在外显子 5 和 14 中鉴定了替代剪接位点。外显子 1a 和 5 包含转录起始位点，外显子 2、3 和 4 是非编码的。
▼ 测绘
Wunderle et al.（1996）通过FISH将SOX5基因定位到染色体12p12.1，该区域与小鼠Sox5基因所在的染色体6具有同源性。Wunderle 等人（1996）还鉴定了 SOX5 的加工假基因，该假基因包含多个突变和框内终止密码子，并对应到染色体 8q21.1。
▼ 基因功能
Connor et al.（1995）确定了sox5和Sox6（607257）的HMG结构域与序列5-prime-AACAAT-3-prime结合。
Lefebvre et al.（1998）报道长形式的Sox5（L-Sox5）、Sox6和Sox9（608160）在小鼠软骨形成过程中共表达。他们在 L-Sox5 和 Sox6 中发现了一个卷曲螺旋结构域，可介导蛋白质二聚化并有效结合相邻的 HMG DNA 位点。Lefebvre等人（1998）在共转染实验中观察到L-Sox5、Sox6和Sox9协同激活软骨细胞分化标志物Col2a1（120140）的表达。
Smits et al.（2001）利用基因打靶，在小鼠体内产生了Sox5和Sox6基因的无效突变，以研究这些基因在软骨形成中的作用。他们观察到，Sox5 和 Sox6 单基因无效突变都是早期致死的，并且小鼠有轻度骨骼异常，影响了一小部分独特的软骨内元素的大小和矿化率。Sox5 缺陷小鼠在出生时因呼吸困难而死亡。他们的第二腭裂、软骨颅骨较短、胸廓较小。此外，一些软骨内元素的矿化略有延迟。与单基因缺失小鼠相比，Sox5/Sox6 双缺失胚胎在子宫内死亡，并患有严重的全身性软骨发育不良。通过详细的组织学和基因表达分析，Smits et al.（2001）得出结论，L-Sox5和Sox6是软骨细胞功能的冗余增强子，控制细胞外基质基因的表达和细胞增殖。
Zafarana et al.（2002）在睾丸精原细胞瘤（273300）中扩增的染色体12p区域内鉴定出DADR（609860）、SOX5和ETNK1（609858）基因。尽管随着扩增，所有 3 个基因在精原细胞瘤中都扩增至相同水平，但只有 DADR 表达显着上调。
Stolt等（2006）发现D组Sox转录因子Sox5和Sox6共同调控小鼠脊髓少突胶质细胞发育的多个阶段。Sox5 和 Sox6 抑制少突胶质细胞的特异化和终末分化，并影响其迁移模式。结果，少突胶质细胞前体细胞和终末分化少突胶质细胞在缺乏 Sox5 和 Sox6 的脊髓中出现早熟。Sox5和Sox6与E族Sox蛋白Sox9和Sox10（602229）具有相反的功能，促进少突胶质细胞的分化和终末分化。
Shim et al.（2012）发现了一个保守的非外显子元件（E4），位于Fezf2（607414）转录起始位点下游7.3 kb处，这是皮质脊髓神经元身份和连接性规范所必需的。Shim et al.（2012）发现Sox4（184430）和Sox11（600898）在E4反式激活中与阻遏蛋白Sox5在功能上竞争。Shim et al.（2012）表明SOX4和SOX11对于调节水晶蛋白（RELN; 600514）表达和皮质层形成的由内而外的模式，孤立于E4或Fezf2，并且可能涉及与不同调节元件的相互作用。皮层特异性的 Sox4 和 Sox11 双重删除导致 Fezf2 表达缺失、皮质脊髓神经元规范失败，以及孤立于 Fezf2 的卷轴样层反转。此外，SOX4和SOX11还有额外的作用，因为在缺乏这两种基因的小鼠中，皮质和嗅球变小，细胞死亡增加。因此，SOX4和SOX11具有多效性功能，这些功能可能是由参与多个发育过程的不同调控元件和下游靶基因介导的。Shim等人（2012）提供的证据支持在四足动物进化过程中E4中功能性SOX结合位点的出现，以及它们随后在哺乳动物和可能的羊膜动物中的稳定。Shim et al.（2012）得出结论，SOX转录因子汇聚到Fezf2的顺式作用元件上，并形成控制皮质脊髓神经元的身份和连接性的调节网络的关键组成部分。
▼ 细胞遗传学
Lamb等人（2012）通过使用基于寡核苷酸的阵列比较基因组杂交（阵列CGH）检测24,081名发育迟缓或智力障碍的先证者，鉴定出10名染色体12p12大缺失的患者，这些缺失涉及全部或部分SOX5基因和附加基因。与具有较小缺失的患者相比，具有较大缺失的患者往往具有更多的畸形特征和更多的肌肉骨骼异常。Lamb et al.（2012）提出SOX5的单倍体不足可能导致神经发育迟缓；参见兰姆谢弗综合征（LAMSHF；616803）。
▼ 分子遗传学
Lamb等人（2012）通过使用基于寡核苷酸的阵列比较基因组杂交（阵列CGH）测试24,081名发育迟缓或智力障碍的先证者，鉴定出7名不相关的染色体12p12可变缺失患者，仅涉及SOX5基因，其中包括 1 名易位患者。这些患者的共同临床特征包括言语迟缓、行为问题和非特异性畸形特征，定义为兰姆-谢弗综合征（LAMSHF; 616803）。缺失的大小范围为 72 至 466 kb（参见例如 604975.0001 和 604975.0002）。根据大小和位置，预计缺失会不同程度地影响不同的 SOX5 蛋白亚型。在 1 例中，该缺失遗传自受影响的母亲，并存在于受影响的姐妹身上。另外两名患者的 SOX5 基因非编码区域有缺失；其中一名患者的表型较轻，并从未受影响的父亲和祖母那里遗传了该缺失。相比之下，Lamb 等人（2012）在 Cooper 等人（2011）的数据集中的 8,329 个对照中，在 SOX5 基因中发现了 4 个外显子缺失和 58 个较小的内含子缺失。Lamb et al.（2012）提出SOX5基因的单倍体不足可能导致神经发育迟缓。
Schanze等人（2013）在一名患有LAMSHF的男孩中发现了SOX5基因（604975.0003）中的从头杂合基因内缺失。阵列 CGH 发现了删除。结果经FISH证实。未对患者细胞进行功能研究和研究。
Lee等人（2013）在一名患有LAMSHF的男孩中发现了SOX5基因（604975.0004）中的从头杂合基因内缺失。阵列 CGH 发现了删除。结果经FISH证实。未对患者细胞进行功能研究和研究。
Nesbitt等人（2015）在一名患有LAMSHF的17岁女孩身上发现了SOX5基因的从头杂合无义突变（G341X；604975.0005）全外显子组测序发现该突变，并经桑格测序证实。未对患者细胞进行功能研究和研究，但分子研究结果与 SOX5 单倍体不足一致。
▼ 动物模型
Smits et al.（2004）产生了Sox5 +/- Sox6 -/- 小鼠和Sox5 -/- Sox6 +/- 小鼠。这些胚胎存活到出生，但与对照组相比，它们显示出严重的生长板软骨细胞缺陷。对这些小鼠的检查表明，Sox5 和 Sox6 是在骨骺和干骺端之间形成和维持高度增殖的成软骨细胞库所必需的。它们对于形成柱状软骨细胞、延迟软骨细胞肥大前但促进肥大以及延迟软骨细胞与骨化前沿接触的终末分化也是必需的。Sox5 和 Sox6 的作用部分是通过控制主要调控因子的作用域和表达来发挥作用。
在小鼠中，Sox5 在胚胎期和出生后早期的脑皮质下（CFu）投射神经元中高水平表达，而在皮质内投射神经元的整个发育过程中表达保持低水平。Lai et al.（2008）发现Sox5的缺失会特异性损害皮质神经元的3种主要亚型：板下神经元（SP）、皮质丘脑神经元（CTh）和大脑下投射神经元的早期分化，导致分化异常和继发性迁移异常。这些神经元。Sox5 的缺失导致这些神经元的身份发生显着的重叠，而这些神经元通常是连续产生的。发生异常 CFu SP 分裂后 Sox5 的重新表达导致了一些层状定位的挽救，而在正常皮质发生的后期阶段 Sox5 的过度表达导致了部分命运转换，具有早期皮质特征的神经元重新出现。对双突变 Sox5/Ctip2（606558）小鼠的研究表明，Sox5 通常会导致 SP 神经元中 Ctip2 的抑制。研究结果表明，Sox5 的功能是调节和协调早期皮质发生过程中连续生成的皮质神经元群体的出现时间。
“豌豆梳”是鸡的一种显性突变，它会大大减小鸡冠和肉垂的尺寸。Wright等人（2009）利用同一性血统图谱发现豌豆梳是由鸡Sox5基因内含子1的大量重复引起的。该复制取代了进化非保守区域中大约 30 个 CpG 岛的 2 个 CpG 岛。对野生型鸡胚胎的定量 RT-PCR 和免疫组织化学分析揭示了发育中的软骨结构中的动态 Sox5 表达。与野生型相比，豌豆梳胚胎在位于表面外胚层正下方的间充质细胞中表现出异位 Sox5 表达，梳子和肉垂随后在此发育。
Boije et al.（2012）观察到Shh（600725）受体（例如PTCH1；601309），但不是Shh本身，在豌豆梳间充质中。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 兰姆-谢弗综合症
SOX5、80 KB 删除
一名2.5岁男孩患有Lamb-Shaffer综合征（LAMSHF；Lamb et al.（2012）在SOX5基因中鉴定出一个从头杂合的80-kb基因内缺失（chr12.23,528,946-23,608,782del, NCBI36）。预计该缺失会导致主要 DNA 结合结构域的丢失，并导致所有 3 种蛋白质亚型的单倍体不足。没有进行功能研究和患者细胞的研究。
.0002 兰姆-谢弗综合症
SOX5，137 KB 删除
一名 3.5 岁女孩患有 Lamb-Shaffer 综合征（LAMSHF；Lamb et al.（2012）在SOX5基因中鉴定出一个从头杂合的137-kb基因内缺失（chr12.23,532,993-23,670,480del, NCBI36）。预计该缺失会导致主要 DNA 结合结构域的丢失，并导致所有 3 种蛋白质亚型的单倍体不足。没有进行功能研究和患者细胞的研究。
.0003 兰姆-谢弗综合症
SOX5、120KB 删除、EX3
一名 9 岁男孩（患者 2）患有 Lamb-Shaffer 综合征（LAMSHF；616803），Schanze et al.（2013）在染色体12p12.1中鉴定出仅含有SOX5基因外显子3的从头杂合120-kb缺失（chr12.23,924,800-24,041,698del, GRCh37）。阵列 CGH 发现了删除。结果经FISH证实。未对患者细胞进行功能研究和研究。
.0004 兰姆-谢弗综合症
SOX5，53-KB 删除
一名 32 个月大的男孩患有 Lamb-Shaffer 综合征（LAMSHF；616803），Lee et al.（2013）在 SOX5 基因中鉴定出一个从头杂合的 53-kb 缺失（chr12.23,979,791-24,033,225del, GRCh37），仅影响外显子 3。通过阵列 CGH 发现了该缺失。结果经FISH证实。未对患者细胞进行功能研究和研究。
.0005 兰姆-谢弗综合症
SOX5、GLY341TER
一名 17 岁女孩患有 Lamb-Shaffer 综合征（LAMSHF；616803），Nesbitt et al.（2015）在SOX5基因的外显子8中发现了一个从头杂合的c.1021G-T颠换（c.1021G-T, NM_179101.2），导致gly341-to-ter（G341X） ） 代换。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在千基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库中不存在。该突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰减和单倍体不足。未对患者细胞进行功能研究和研究。
