蛋白激酶，AMP 激活，非催化，γ-2；PRKAG2
AMP 激活蛋白激酶，非催化，γ-2
AMPK-γ-2
HGNC 批准的基因符号：PRKAG2
细胞遗传学定位：7q36.1 基因组坐标（GRCh38）：7:151,556,127-151,877,115（来自 NCBI）
▼ 说明
AMP 激活蛋白激酶（AMPK）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可被各种细胞应激激活，从而增加 AMP 水平并降低 ATP 水平。一旦被激活，AMPK 就会开启分解代谢途径并关闭许多 ATP 消耗过程。AMPK 是一种异三聚体复合物，由催化 α 子单元（例如 PRKAA1, 602739）、非催化 β 子单元（例如 PRKAB1, 602740）和非催化 γ 子单元（例如 PRKAG2）组成。AMPK 在进化上是保守的，所有 3 个子单元的直系同源物在整个真核生物中都被发现（Sanz 评论，2008）。
▼ 克隆与表达
Lang等（2000）通过检索以PRKAG1（602742）为探针的EST数据库，并对cDNA文库进行PCR筛选，鉴定出编码PRKAG2的cDNA。序列分析预测，这个由 328 个氨基酸组成的蛋白与 PRKAG1 具有 76% 的一致性，包含 4 个保守的胱硫醚-β-合酶结构域，但缺乏 N 连接糖基化位点。Lang等人（2000）指出整个PRKAG2氨基酸序列与Cheung等人（2000）报道的569个氨基酸的PRKAG2序列的一部分相同，表明存在不同的启动子。他们分别将长 PRKAG2 亚型和短 PRKAG2 亚型命名为 PRKAG2a 和 PRKAG2b。基因组序列分析确定 PRKAG2b 全长 80 kb，包含 12 个外显子。Northern 印迹分析检测到特定的 2.4 kb PRKAG2b 转录本，该转录本在心脏中表达最丰富，其次是睾丸和胎盘；它在肝脏和胸腺中不表达。3.8 kb PRKAG2a 转录物在肝脏中表达，但不在心脏、胎盘或胸腺中表达，3.0 kb PRKAG2a 转录物在心脏中表达极高水平，在骨骼肌、肾、脾和睾丸中表达较低水平。
▼ 测绘
Stapleton et al.（1997）鉴定出编码人类 AMPK-γ-2 的人类 EST。他们指出 AMPK-γ-2 基因被 Genethon 定位到 7q35-q36。Lang等（2000）通过辐射杂交分析将PRKAG2基因定位到7q36。
▼ 分子遗传学
沃尔夫-帕金森-怀特综合征
2个明显不相关的常染色体显性遗传沃尔夫-帕金森-怀特综合征（WPW; 194200），Gollob et al.（2001）鉴定出PRKAG2基因杂合突变（R302Q；602743.0001）。
肥厚型心肌病6
Blair等（2001）在2个严重肥厚型心肌病（CMH6；CMH6）家系中发现PRKAG2基因杂合突变。600858），其中一些受影响的个体还表现出沃尔夫-帕金森-怀特心室预激。H142A（602743.0002）和3-bp插入（602743.0003）这两种突变都发生在高度保守的区域。由于 AMPK 提供了一种保护细胞免受 ATP 供应耗尽的中央传感机制，Blair 等人（2001）提出，能量损害可能为所有形式的 CMH 提供统一的致病机制。
Sinha等（2000）报道一个家庭，有12人出现心室预激，其中6人同时患有心肌肥厚。三名患者成功消融了典型的副房室束，随后预激消失。Gollob et al.（2001）证明该亲缘关系中存在PRKAG2的R302Q突变。
有报道称，PRKAG2（一种调节葡萄糖摄取和糖酵解的酶）的显性突变可导致肥厚型心肌病，这对肥厚型心肌病是肌节疾病的假设提出了挑战。除了心脏肥大之外，携带PRKAG2突变的个体还经常表现出电生理异常，特别是Wolff-Parkinson-White综合征（Gollob et al., 2001）、心房颤动和进行性房室传导阻滞。尽管心房颤动在 CMH 患者中很常见，并且随着病程的延长而变得越来越普遍，但旁路疾病和传导系统疾病都不是 CMH 的典型特征。为了了解 PRKAG2 缺陷导致疾病的机制，Arad et al.（2002）定义了额外的新突变（T400N, 602743.0004；N488I，602743.0005）并检查了受影响个体中发现的临床表现。在具有 PRKAG2 缺陷的心脏中发现了一种以前未被识别的不寻常的组织病理学，这促使人们对人类 PRKAG2 突变对 Snf4（γ-2 蛋白激酶子单元的酵母同源物）的功能后果进行生化分析。Arad等人（2002）得出结论，他们的数据表明PRKAG2缺陷不会引起CMH，而是一种新型的心脏糖原贮积病。他们发现，虽然PRKAG2突变R302Q、T400N和N488I引起的心脏病包括肌细胞增大和轻微间质纤维化，但这些突变与肌细胞和肌原纤维紊乱无关，而肌细胞和肌原纤维紊乱是由肌节蛋白突变引起的肥厚型心肌病的典型特征。相反，PRKAG2 突变导致肌细胞内明显的空泡形成。多项证据表明这些液泡充满了糖原相关颗粒。对人类 PRKAG2 突变对 Snf1/Snf4 激酶功能影响的分析表明，其具有组成型活性，可以促进糖原积累。因此，这种疾病是一种肥厚、心室预激和传导系统缺陷并存的代谢贮积病。对 RN- 猪的分析也支持了人类 PRKAG2 错义突变导致 AMP 激酶活性增加并刺激碳水化合物积累的假设（Milan et al., 2000；汉密尔顿等，2001）。RN-猪生产的“酸肉”由于肌糖原含量增加而质量较差。猪RN-突变类似于人PRKAG2突变arg302-to-gln（602743.0001）。
Arad等（2005）分析了35例已知肌小节蛋白基因突变阴性的肥厚型心肌病患者的PRKAG2基因，发现了一个杂合错义突变（Y487H；602743.0008）1名先证者中度肥厚且PR间期极短。
在一名患有肥厚性心肌病、严重传导系统异常和轻度骨骼肌糖原增多症的 38 岁男性中，LMNA 基因（150330）突变呈阴性，Laforet 等人（2006）鉴定了 LMNA 基因突变的杂合性。 PRKAG2基因（602743.0011）。作者认为 PRKAG2 可能是与心脏异常相关的无法解释的骨骼肌糖原增多症的候选者。
在一名患有特发性心脏肥大并被推测为散发性心肌病的儿童中，其 9 个已知 CMH 基因的突变呈阴性，Morita 等人（2008）鉴定出 PRKAG2 基因（H530R；H530R；602743.0009）。
Kelly等人（2009）报道了一位患有肥厚型心肌病的父亲、儿子和女儿，他们鉴定出PRKAG2基因错义突变（E506Q；E506Q；602743.0010）。通过染色和电子显微镜检查，儿子的心内膜心肌组织显示肌细胞中存在正常量的糖原。Kelly等（2009）指出Bayrak等（2006）报告的同一密码子PRKAG2突变（E506K）的8名受影响家庭成员有心室预激和轻度左心室肥大；成年先证者的心内膜心肌活检显示严重的细胞内空泡化和明显的间质纤维化。注意到 Burwinkel 等人（2005）报道的患者中，心脏质量增加了大约 4 至 6 倍，而糖原含量仅增加了 3 倍，并且缺乏更有组织的糖原细胞聚集， Kelly等人（2009）得出结论，PRKAG2突变引起的CMH可能具有一定程度的心脏肥大，超出了观察到的糖原沉积量的预期。
致命性先天性心脏糖原累积病
在 5 名致命性先天性心脏糖原增多症患者中的 3 名（261740）中，其中 1 名先前由 Regalado 等人（1999）报道，Burwinkel 等人（2005）鉴定出 PRKAG2 中 arg531 至 gln 突变的杂合性基因（R531Q；602743.0007）。患者死于肥厚型非梗阻性心肌病继发的血流动力学和呼吸衰竭，但也患有沃尔夫-帕金森-怀特综合征样传导异常。突变蛋白的生化特征显示，调节核苷酸 AMP 和 ATP 的结合亲和力降低了 100 倍以上，但基础活性增强，并且 α 子单元的磷酸化增加。Burwinkel等人（2005）指出，R531Q突变蛋白的分子异常比其他PRKAG2突变体的分子异常更为明显，这可能是导致胎儿发病、严重心脏肥大和婴儿期致命结果的更严重表型的原因。
Akman et al.（2007）在一例因糖原堆积而导致严重心脏肥大并在 5 个月大时死亡的女婴中发现了 PRKAG2 基因（R384T；R384T；602743.0012）。
▼ 动物模型
Arad等人（2003）构建了过表达PRKAG2 cDNA的转基因小鼠，其带有或不带有错义N488I人类突变（602743.0005）。转基因小鼠表现出AMP激活蛋白激酶活性升高、积累大量心肌糖原、左心室显着肥大、心室预激和窦房结功能障碍。电生理测试表明替代房室传导通路与沃尔夫-帕金森-怀特综合征一致。心脏组织病理学显示，通常使心室免受心房不适当兴奋的纤维环被充满糖原的肌细胞破坏。Arad 等人（2003）得出结论，这些数据证实 PRKAG2 突变导致糖原储存性心肌病，为电生理学结果提供了解剖学解释，并暗示糖原充盈的肌细胞对纤维环的破坏是庞贝氏症预激的原因（232300） ）、达能（300257）等糖原累积病。
Sidhu et al.（2005）产生了表达含有arg302-to-gln（R302Q；602743.0001）突变，并观察到与 Wolff-Parkinson-White 综合征相同的表型，包括预激、诱导性顺向 AV 折返性心动过速、心脏肥大和心肌糖原过多。主要的分子缺陷是心脏 AMPK 活性丧失，这似乎是由于 AMP 的 γ-2 子单元结合位点被破坏所致。
▼ 等位基因变异体（12个选例）：
.0001 沃尔夫-帕金森-怀特综合症
家族性肥厚型心肌病，6 ，包括
PRKAG2、ARG302GLN
沃尔夫-帕金森-怀特综合征
2个患有沃尔夫-帕金森-怀特综合征（WPW；194200），Gollob et al.（2001）在PRKAG2基因的第995位核苷酸处发现了G到A的转变，导致arg302到gln（R302Q）错义突变。
家族性肥厚型心肌病 6
Sinha等（2000）先前报道的一个亲属中，有12人有心室预激，其中6人还患有心脏肥大（CMH6；600858），Gollob et al.（2001）证明PRKAG2基因中存在R302Q突变。
在来自 4 个不相关的心脏肥大家族的 43 名受影响个体中，其中 1 名先前由 Mehdirad 等人（1999）报道，Arad 等人（2002）在 PRKAG2 基因的外显子 7 中发现了 R302Q 突变。大多数患者存在与预激性肥厚（65%）和/或其他传导系统疾病（房室传导阻滞，37%；窦性心动过缓，12%）；然而，其中 2 个家庭的 5 名患者仅有 WPW，无心脏肥厚。43 名受影响者中有 20 名（47%）接受了起搏器植入术。组织病理学显示心肌细胞增大，但无肌纤维紊乱，心肌细胞内存在大的、孤立的胞质空泡；电子显微镜显示液泡中充满了致密的细粒状和纤维状电子致密材料。Arad等人（2002）指出，心脏中的这种病理结果是IV型糖原增多症（232500）和多聚葡萄糖体病（263570）中所见的典型病理结果，并且在成人发病的庞贝病患者的心脏中也发现了这种情况（ 232300）。
.0002 心肌病，家族性肥厚型，6
PRKAG2、HIS142ARG
3名受影响的家庭成员患有早发性肥厚型心肌病（CMH6；600858），其中 2 例也表现出 Wolff-Parkinson-White 心室预激，并具有“非常大且奇怪”的 QRS 模式，Blair 等人（2001）鉴定了 PRKAG2 基因外显子 7 中 AG 转变的杂合性，结果在第二个胱硫醚-β-合酶结构域中高度保守的残基处进行了 his142-to-arg（H142R）取代。在 240 多个对照染色体中未发现该突变。一名患者在 19 岁时接受了心脏移植手术。
.0003 心肌病，家族性肥厚型，6
PRKAG2、3-BP INS、327TTA
一个3代家庭的5名受影响成员患有严重肥厚型心肌病（CMH6；600858），Blair et al.（2001）鉴定了PRKAG2基因外显子5中精氨酸-109密码子后3-bp插入（TTA）的杂合性，预测亮氨酸残基的插入。5名患者中有3名猝死，年龄分别为32岁、38岁、51岁；其中 1 例有症状性沃尔夫-帕金森-怀特心室预激，需要消融治疗。其余 2 名患者也有传导和心电图异常：房颤伴左心室束支传导阻滞和房室传导阻滞，需要插入起搏器，以及短 PR 间期，分别伴有宽 QRS 波和 T 波倒置。
.0004 心肌病，家族性肥厚型，6
PRKAG2、THR400ASN
一名 42 岁女性，患有心脏肥大，伴有心室预激和窦性心动过缓，需要植入起搏器（CMH6；600858），Arad et al.（2002）鉴定了 PRKAG2 基因中 1289C-A 颠换的杂合性，导致高度保守残基处的 thr400 到 asn（T400N）取代。在她未受影响的母亲或姐妹或 200 个对照样本中未发现这种突变；没有从她已故且据报道未受影响的父亲身上获得 DNA。
.0005 心肌病，家族性肥厚型，6
PRKAG2、ASN488ILE
在来自肥厚型心肌病大家族的 24 名受影响个体中，对应到染色体 7q3（CMH6；600858），最初由 MacRae 等人（1995）报道，Arad 等人（2002）鉴定出 PRKAG2 基因中 1553A-T 颠换的杂合性，导致高度保守的 asn488 至 ile（N488I）取代残留物。该突变在家族中随疾病分离，在 200 个对照样本中未发现。其中三名肥厚患者还患有沃尔夫-帕金森-怀特心室预激，其他几名患者患有各种形式的传导疾病；1 名突变阳性个体患有 WPW 和传导疾病，但没有心脏肥大。
.0006 沃尔夫-帕金森-怀特综合征，儿童期发病
PRKAG2、ARG531GLY
在患有沃尔夫-帕金森-怀特综合征（WPW；WPW；194200），Gollob et al.（2001）在PRKAG2基因的外显子15中发现了1681C-G颠换，导致arg531-to-gly（R531G）取代。先证者从 2 岁起就出现反复晕厥，此时静息心电图显示他有心室预激。随后，他出现阵发性心房颤动，并伴有右束支传导阻滞形态的心室逸搏节律，然后发展为慢性心房颤动。43 岁时的超声心动图显示心室结构正常。另外三名直系亲属也受到影响。
.0007 糖原贮积症心脏病，致命的先天性
PRKAG2，ARG531GLN
3 例散发性、无关的致命性先天性糖原贮积症心脏患者（261740），其中 2 例以前曾报道过（Regalado 等人的“患者 A”，1999 年和 Buhrer 等人的“患者 E”） ., 2003），Burwinkel et al.（2005）鉴定了PRKAG2基因1592G-A转变的杂合性，导致arg531到gln（R531Q）的取代。突变蛋白的生化特征显示，调节核苷酸 AMP 和 ATP 的结合亲和力降低了 100 倍以上，但基础活性增强，α-子单元的磷酸化增加。Burwinkel et al.（2005）指出，R531Q突变蛋白的分子异常比其他PRKAG2突变体更明显，这可能是导致更严重表型的原因。
.0008 心肌病，家族性肥厚型，6
PRKAG2、TYR487HIS
一对患肥厚型心肌病的兄妹（CMH6；600858），Arad et al.（2005）鉴定了 PRKAG2 基因中 tyr487-to-his（Y487H）取代的杂合性。他们的舅舅因心源性猝死。先证者中度肥厚，左心室壁厚度13 mm，PR间期极短（0.09 msec）。
.0009 心肌病，家族性肥厚型，6
PRKAG2、HIS530ARG
一名患有特发性心脏肥大并推测为散发性心肌病的儿童（CMH6；Morita 等人（2008）发现 PRKAG2 基因中 9 个已知 CMH 基因的突变呈阴性，其 A 到 G 转变存在杂合性，导致 his530 到 arg（H530R）的取代。 .（没有对父母进行研究。）在与祖先起源匹配的无关个体或1000多个对照染色体中没有发现该突变。
.0010 心肌病，家族性肥厚型，6
PRKAG2、GLU506GLN
患有肥厚型心肌病（CMH6；600858），Kelly et al.（2009）鉴定了 PRKAG2 基因外显子 14 中 glu506-to-gln（E506Q）取代的杂合性。父亲29岁时因心肌病接受了心脏移植；6岁的女儿在心电图检查中具有“突出的力量”，二维超声心动图显示其左心室质量位于体表面积的第90个百分位数。儿子在 6 个月大时出现心脏杂音，并被发现有心室预激和严重的双心室 CMH，需要进行室间隔肌切除术。儿子的心内膜心肌活检样本没有显示出明显的糖原积累。
.0011 心肌病，家族性肥厚型，6
PRKAG2、SER548PRO
一名 38 岁男性，患有肥厚型心肌病，严重传导系统异常，轻度骨骼肌糖原增多症（CMH6；600858），Laforet et al.（2006）鉴定了 PRKAG2 基因中 1732T-C 转变的杂合性，导致第四个 CBS 结构域中高度保守的残基处发生 ser548 到 pro（S548P）的取代。在他未受影响的兄弟或 200 个对照染色体中没有发现这种突变。
.0012 糖原贮积症心脏病，致命的先天性
PRKAG2、ARG384THR
Akman et al.（2007）在一例因糖原积累而导致严重心脏肥大的女婴（261740）中，在 5 个月大时死亡，其 PRKAG2 基因中的 c.1151 GC 颠换存在杂合性，导致 arg384-to -thr（R384T）在第二个胱硫醚β-合酶基序内高度保守的残基处取代。在患者父亲（唯一可用的父母）的 DNA 中没有发现这种突变，并且很可能是从头产生的。功能分析表明，与野生型相比，R384T 突变体的 AMP 和 ATP 结合分别减少了 17 倍和 26 倍，并且突变体阻止了完整细胞中代谢应激引起的异源三聚体的激活。
