溶质载体家族 31（铜转运蛋白），成员 1；SLC31A1

铜转运蛋白1；COPT1; CTR1

HGNC 批准的基因符号：SLC31A1

细胞遗传学定位：9q32 基因组坐标（GRCh38）：9:113,221,544-113,264,492（来自 NCBI）

▼ 说明

铜是生命必需的元素，但过量的铜会对细胞有毒，甚至致命。因此，细胞已经开发出复杂的方法来维持关键的铜平衡，其中铜的摄入、输出和细胞内区室化或缓冲受到严格调节。分别负责人类疾病门克斯综合征（309400）和威尔逊病（277900）的2个相关基因ATP7A（300011）和ATP7B（606882）参与铜输出。在酿酒酵母中，已鉴定出铜摄取基因CTR1、CTR2和CTR3，在人类中，已鉴定出CTR1和CTR2（603088）基因。

▼ 克隆与表达

Zhou和Gitschier（1997）通过与酵母高亲和力铜摄取突变体ctr1的功能互补，孤立出编码COPT1的人类cDNA，他们将其称为CTR1。推导的 190 个氨基酸的人 CTR1 蛋白与酵母 CTR1 和拟南芥 COPT1 相似，后者也是通过酵母 ctr1 的功能互补分离的铜转运蛋白。所有 3 种预测蛋白均具有 3 个跨膜结构域和富含蛋氨酸和丝氨酸残基的 N 末端；人类 CTR1 的 N 末端也富含组氨酸。Northern印迹分析在所有检查的人体器官和组织中检测到大约2 kb和5.5 kb的2个主要CTR1转录本以及大约8.5 kb的不太丰富的转录本。

▼ 基因结构

Moller等（2000）通过基因组序列分析确定CTR1基因含有4个外显子。

▼ 测绘

Zhou和Gitschier（1997）发现人类CTR1基因的3-prime非翻译区包含一个先前被定位到9q31-q32的CA重复标记（D9S262）。通过对YAC克隆的分析，他们发现同样位于9q31-q32的CTR1和CTR2不是相邻基因。Moller et al.（2000）在3q25-q27上发现了一个明显的CTR1假基因（CTR1P）。

▼ 生化特征

Aller和Unger（2006）报道了人类CTR1的6埃投影结构。CTR1 的投影显示出一个宽度小于 40 埃的对称三聚体。每个三聚体的中心三重轴形成一个电子密度非常低的区域，可能涉及铜易位。假定的孔结构与通道蛋白的关系比与典型的初级和次级活性转运蛋白的关系更密切。

▼ 基因功能

Zhou和Gitschier（1997）提出CTR1是一个高亲和力的铜摄取基因，因为它可以补充酵母ctr1突变，可以挽救ctr1酵母的多种缺陷，其在酵母ctr1中的表达增加了细胞铜的浓度，并且其过度表达酵母中的铜超载导致其容易受到铜超载毒性的影响。

Moller等人（2000）发现表达CTR1的细胞而非表达CTR2的细胞表现出放射性铜的显着过度积累，与门克斯病患者的成纤维细胞中观察到的情况相当。然而，与门克斯综合征成纤维细胞相反，表达CTR1的成纤维细胞具有与正常成纤维细胞相似的流出率。

Lee等人（2002）通过交联在HEK293细胞中瞬时表达的CTR1，证明CTR1形成同源三聚体作为铜转运通道的一部分。功能分析表明，它可以刺激放射性标记铜的初始吸收率。CTR1 以时间依赖性和可饱和的方式以高亲和力运输铜，并且具有铜特异性。运输是一个不依赖能量的过程，并受到细胞外酸性 pH 值和高 K+ 浓度的刺激。

Klomp et al.（2002）利用脉冲追踪标记和免疫沉淀发现内源性CTR1在HeLa细胞中合成为含有N-连接寡糖的28-kD前体，并被加工成35-kD成熟蛋白。免疫荧光显微镜显示，CTR1 的亚细胞定位在细胞类型之间存在差异。在一些细胞中，包括 HeLa、肺癌和肝细胞癌细胞系，它主要定位于囊泡核周区室，而在其他细胞中，包括绒毛膜癌细胞系和结肠癌细胞系，它主要定位于质膜。CTR1的定位不受铜浓度的影响，但内吞作用的抑制导致CTR1部分重新分布到HeLa细胞的细胞表面。

Eisses和Kaplan（2002）利用细胞透化前后抗体表位的可及性，确定在转染的sf9昆虫细胞表面表达的CTR1具有细胞外N末端和细胞内C末端。通过诱变分析，他们确定 2 个 cys 残基（cys161 和 cys189）都不在铜吸收中发挥作用，并且 CTR1 的糖基化不是功能所必需的。

▼ 分子遗传学

因铜转运缺陷而出现神经退行性疾病和癫痫发作的同卵双胞胎（NSCT；Batzios et al.（2022）鉴定出一个纯合错义突变（R95H; 620306）603085.0001）在SLC31A1基因中。该突变是通过全外显子组测序鉴定的。与对照组相比，患者成纤维细胞的铜水平和线粒体呼吸链功能均降低，而组氨酸铜治疗可改善这一情况。带有 R95H 突变的 SLC31A1 蛋白通常位于患者成纤维细胞中，但这些细胞具有扩张的内质网。

Dame等人（2023）在一名近亲结婚的土耳其患者中通过NSCT鉴定出SLC31A1基因的纯合错义突变（L79P；603085.0002）。通过全外显子组测序鉴定出的突变在父母中以杂合状态存在。患者血清铜和铜蓝蛋白水平较低。

▼ 动物模型

为了验证 CTR1 是铜向哺乳动物细胞传递所必需的假设，Kuo 等人（2001）通过定向诱变使小鼠的 Ctr1 基因失活。他们观察到纯合突变胚胎的早期胚胎致死性和杂合动物大脑中铜吸收的缺乏。对小鼠发育和成年期间 Ctr1 的空间和时间表达模式的研究进一步表明，Ctr1 普遍转录，在脉络丛和肾小管的特化上皮以及眼睛、卵巢和卵巢的结缔组织中观察到最高表达。睾丸。类似地，Lee等人（2001）表明，小鼠Ctr1基因编码铜转运机制的一个组成部分，并且Ctr1杂合的小鼠在铜积累和铜依赖性酶的活性方面表现出组织特异性缺陷。完全缺乏 Ctr1 的小鼠表现出严重的生长和发育缺陷，并在妊娠中期在子宫内死亡。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 铜转运缺陷导致的神经变性和癫痫发作

SLC31A1、ARG95HIS

塞浦路斯非近亲父母所生的同卵双胞胎中，因铜转运缺陷而出现神经退行性病变和癫痫发作（NSCT；620306），Batzios et al.（2022）鉴定了SLC31A1基因中c.284G-A颠换（c.284G-A, NM_001859.4）的纯合性，导致arg95到his（R95H）的取代。通过全外显子组测序鉴定出的突变在父母中以杂合状态存在。与对照组相比，患者成纤维细胞的铜水平和线粒体呼吸链功能均降低。具有 R95H 突变的 SLC31A1 蛋白正常定位于患者成纤维细胞中，但细胞具有扩张的内质网。

.0002 铜转运缺陷导致的神经变性和癫痫发作

SLC31A1、LEU79PRO

一名土耳其患者，为近亲父母所生，因铜转运缺陷而出现神经退行性病变和癫痫发作（NSCT；620306），Dame et al.（2023）鉴定了SLC31A1基因外显子4中c.236T-C转变（chr9.1,160,221,007TC, GRCh37）的纯合性，导致在保存的站点。通过全外显子组测序鉴定出的突变在父母中以杂合状态存在。gnomAD 数据库中不存在该突变。