阿尔茨海默病 17; AD17

晚发性阿尔茨海默病 17

细胞遗传学定位：6p21.2 基因组坐标（GRCh38）：6:36,600,001-40,500,000

有关阿尔茨海默病遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 104300。

▼ 临床特征

Guerreiro等人（2013）对来自携带TREM2基因（605086）可能致病变异的个体的5个大脑进行了病理检查。所有人都患有完全阿尔茨海默病，并且有典型的表现，没有显着特征。两名R47H变体（rs75932628）携带者表现出阿尔茨海默病的病理特征，即成熟的弥漫性斑块。严重的脑淀粉样血管病明显，伴有实质毛细血管受累和β-淀粉样蛋白周向沉积（104760）。还存在神经炎斑、神经原纤维缠结和丰富的神经纤维丝。D87N 变体（rs142232675）的携带者具有成熟的斑块以及更弥漫的斑块和中度的脑淀粉样血管病，这些都是阿尔茨海默病的典型特征。

▼ 测绘

Jonsson 等人（2013）研究了 2,261 名冰岛人的基因组序列，并鉴定了可能影响蛋白质功能的序列变异，然后将这些变异归因于阿尔茨海默病患者和对照参与者的基因组，并测试关联性。Jonsson 等人（2013）使用来自美国、挪威、荷兰和德国的病例对照系列进行了复制测试，随后在未受影响的老年人群中测试了与认知功能的遗传关联。染色体 6p21.2 上编码 TREM2（605086）的基因中罕见的错义突变 rs75932628T（R47H）与冰岛阿尔茨海默病的显着风险有关（比值比，2.92；95%置信区间，2.09至4.09；p = 3.42 x 10（-10））。在 85 岁或以上的对照人群中，突变频率为 0.46%。在额外的样本集中观察到这种关联（优势比 = 2.90；95%置信区间，2.16-3.91；p = 2.1 x 10（-12）结合发现和复制样本）。Jonsson et al.（2013）发现，80岁至100岁之间没有阿尔茨海默病的rs75932628T携带者的认知功能比非携带者差（p = 0.003）。Jonsson 等人（2013）得出的结论是，他们的发现强烈暗示变异 TREM2 与阿尔茨海默病的发病机制有关，并且考虑到 TREM2 在大脑中的抗炎作用，R47H 取代可能通过受损的抑制作用而导致阿尔茨海默病的易感性增加。炎症过程。

由于 TREM2 的纯合性功能丧失突变与常染色体隐性遗传的早发性痴呆有关（参见 221770），Guerreiro 等人（2013）使用基因组、外显子组和 Sanger 测序来分析 TREM2 的遗传变异在一系列 1,092 名阿尔茨海默病患者和 1,107 名对照组（发现组）中。然后，他们对来自 3 项阿尔茨海默病全基因组关联研究的 TREM2 变体 rs75932628 的估算数据进行了荟萃分析，并测试了该变体与该疾病的关联。Guerreiro et al.（2013）发现阿尔茨海默病患者的 TREM2 外显子 2 变异明显多于对照组（p = 0.02）。1,092 名阿尔茨海默病患者中有 22 个变异等位基因，1,107 名对照者中有 5 个变异等位基因（p 小于 0.001）。最常见的相关变异 rs75932628 显示与阿尔茨海默病高度显着相关（p 小于 0.001）。对全基因组关联研究推算的 rs75932628 基因型的荟萃分析证实了这种关联（p = 0.002），对另外一系列 1,887 名阿尔茨海默病患者和 4,061 名对照者的直接基因分型也证实了这种关联（p 小于 0.001）。阿尔茨海默病模型中对照小鼠的 TREM2 表达存在差异。Guerreiro et al.（2013）在外显子 2 中鉴定出 22 个变异，其中 6 个变异在对照中未发现。其中，rs142232675T（D87N）与疾病相关（p = 0.02）。

多个小组对Guerreiro et al.（2013）和Jonsson et al.（2013）的研究进行了评论。Reitz 和 Mayeux（2013）在阿尔茨海默病遗传学联盟的队列中检查了 TREM2 基因与阿尔茨海默病的关联，其中包括来自总共 5896 名黑人患者（1,968 名病例和 3,928 名对照）的多个数据集。Guerreiro et al.（2013）和Jonsson et al.（2013）报道的SNP rs75932628未通过质量控制；然而，另一个连锁不平衡的SNP rs7748513与阿尔茨海默病显着相关（p = 0.001）。Bertram 等人（2013）对来自家庭和病例对照数据集的 6,421 个样本中的 rs75932628 T 等位基因进行了基因分型。一项结合样本特异性结果的荟萃分析显示，rs75932628 处的 T 等位基因与阿尔茨海默病风险增加之间存在关联，这一证据虽然微弱，但名义上显着（p 小于或等于 0.05）。他们的研究中发现的效应大小表明比值比低得多，约为 1.7。Bertram 等人（2013）得出的结论是，TREM2 中 rs75932628 处 T 等位基因的微小群体效应和外显率降低限制了其作为阿尔茨海默病预测或诊断的有用性。Rajagopalan et al.（2013）在 478 名老年人（283 名男性和195 名女性；100 名参与者患有阿尔茨海默病，221 名参与者患有轻度认知障碍，157 名是健康对照）。TREM2 突变携带者每年（超过 24 个月）比非携带者损失的脑组织多 1.4% 至 3.3%，其模式反映了大脑中阿尔茨海默病的情况。突变携带者脑组织丢失的速度是健康老年人的两倍。Benitez 和 Cruchaga（2013）在 1,132 名帕金森病患者和 1,387 名对照者中发现 R47H 变异体（rs75932628T）与帕金森病存在关联。Bird（2013）指出，1983年，他和同事基于在患有Nasu-Hakola病的家族中发现TREM2突变和大量老年斑，提出了Nasu-Hakola病（221770）与阿尔茨海默病之间可能存在的关系。该家族一名 48 岁的成员患有神经原纤维缠结。Jonsson 和 Stefansson（2013）回复了这些评论。他们无法在冰岛人群中复制Benitez 和 Cruchaga（2013）的研究结果。Guerreiro and Hardy（2013）也给出了答复。

与 TREML2 关联

Benitez et al.（2014）报道了利用全外显子组测序数据、脑脊液生物标志物分析、荟萃分析（16,254例阿尔茨海默病病例和20,052例对照）以及基于细胞的功能研究来支持TREML2的作用的综合分析（609715）编码错义变体S144G（rs3747742）作为荟萃分析阿尔茨海默病相关全基因组关联研究信号的潜在驱动因素。此外，Benitez等人（2014）证明TREML2在阿尔茨海默病中的保护作用孤立于TREM2基因（605086）作为该疾病危险因素的作用。