BRCA2 DNA 修复相关蛋白; BRCA2

BRCA2基因
FANCD1基因；FANCD1

HGNC 批准的基因符号：BRCA2

细胞遗传学定位：13q13.1 基因组坐标（GRCh38）：13:32,315,508-32,400,268（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Wooster等人（1995）通过定位克隆冰岛乳腺癌家族（612555）染色体13q12-q13上的一个区域，鉴定出了BRCA2基因。候选疾病基因可能位于以 D13S171 为中心的 600 kb 区间内。Wooster 等人（1995）使用酵母人工染色体和 P1 人工染色体重叠群来识别该区域内捕获的外显子，筛选了人类胎儿脑、胎盘、单核细胞和乳腺癌 cDNA 文库。他们鉴定出编码 2,329 个氨基酸的蛋白质的 cDNA，但表明它可能并不代表整个基因。Northern印迹分析显示在正常乳腺上皮细胞、胎盘和乳腺癌细胞系（MCF7）中表达。

Tavtigian et al.（1996）确定了BRCA2的完整编码序列和外显子结构，并检查了其表达模式。组装的BRCA2 cDNA复合序列由11,385 bp组成，但不包括聚腺苷酸化信号或聚（A）尾。cDNA 的概念透视显示 ORF 起始于核苷酸 229，编码 3,418 个氨基酸的蛋白质。末端无信号序列，无明显跨膜区。在乳房和胸腺中观察到表达水平最高，在肺、卵巢和脾中观察到表达水平稍低。Tavtigian et al.（1996）指出，BRCA2 蛋白与 BRCA1 蛋白（113705）一样，带有高电荷；大约四分之一的残留物是酸性或碱性的。

Connor et al.（1997）描述了小鼠Brca2基因。他们对整个 3,329 个氨基酸的 Brca2 蛋白的 cDNA 进行了测序，发现与 Brca1 一样，Brca2 在人类和小鼠之间的保守性相对较差（约 60%）。Brca2 在多种小鼠组织中转录，特别是睾丸、卵巢和妊娠中期胚胎。Brca2 也在乳腺中表达，并且显然是在怀孕时诱导的。表达模式与 Brca1 惊人相似。

Warren等人（2002）克隆并鉴定了鸡Brca2基因。该基因的组织结构与人类 BRCA2 基因类似，但更紧凑。鸡基因编码3,399个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与哺乳动物BRCA2蛋白质保守性较差，与人类BRCA2的整体氨基酸序列同一性仅为37%。然而，某些结构域更加高度保守，表明其具有功能意义。作者推测，了解进化上不同的鸡 Brca2 序列可能有助于区分序列变异和人类 BRCA2 基因突变。

▼ 基因结构

Tavtigian et al.（1996）确定人类BRCA2基因含有27个外显子。他们指出，BRCA1 和 BRCA2 基因均具有较大的外显子 11、外显子 2 中的起始位点以及富含 AT 的编码序列；两者都跨越约 70 kb 的基因组 DNA，并在睾丸中高水平表达。

▼ 测绘

Wooster et al.（1994）将BRCA2基因定位到染色体13q12-q13。

Couch et al.（1996）生成了包含 BRCA2 基因的 13q12-q13 上 1.0-Mb 区域的详细转录图谱。获得了 7 个基因、2 个推定假基因和 9 个额外推定转录单位的证据。

Connor et al.（1997）发现小鼠Brca2基因定位于小鼠染色体5。

▼ 生化特征

晶体结构

Yang等人（2002）确定了与DSS1（601285）结合的大约90-kD BRCA2结构域的3.1埃晶体结构，揭示了3个寡核苷酸结合折叠和一个螺旋-转角-螺旋基序。Yang et al.（2002）也证明了这个BRCA2结构域可以结合单链DNA，并展示了其与oligo（dT）9结合的3.5埃结构，提供了暗示双链DNA结合中螺旋-转角-螺旋基序的数据，并表明BRCA2在体外刺激RAD51（179617）介导的重组。Yang等人（2002）得出结论，BRCA2直接在同源重组中发挥作用，并为理解BRCA2相关癌症中重组介导的双链断裂修复的丧失提供了结构和生化基础。

Pellegrini et al.（2002）报道了BRCA2进化保守序列（BRC重复序列）与RAD51 RecA同源结构域之间的复合体结构。BRC重复模仿RAD51中的基序，充当各个RAD51单体之间寡聚化的界面，从而使BRCA2能够控制RAD51核蛋白丝的组装，这对于DNA重组期间的链配对反应至关重要。RAD51 寡聚基序在 RecA 样重组酶中高度保守，突出了核蛋白丝形成机制的共同进化起源，反映在 BRC 重复中。Pellegrini 等人（2002）表明，影响 BRC 重复序列的癌症相关突变会破坏其与 RAD51 的预期相互作用，从而从结构上深入了解癌症易感性机制。

▼ 基因功能

Jensen et al.（1996）指出，BRCA2在该蛋白的C末端包含一个与granin共有序列相似的基序。BRCA1 还与颗粒蛋白家族具有序列同源性和生化相似性。

Rajan等人（1996）研究了小鼠乳腺上皮细胞中Brca2的表达作为增殖和分化的功能，证明Brca2 mRNA的表达在乳腺上皮增殖和分化过程中受到严格调节，并且似乎与Brca1的表达协调调节。这两个基因的 mRNA 表达在快速增殖的细胞中均上调。因血清剥夺而下调；以细胞周期依赖性方式表达，在 G1/S 边界达到峰值；并且在分化的乳腺上皮细胞中响应糖皮质激素而上调。结果表明，这些基因是由参与控制细胞增殖和分化的重叠调控途径诱导的，并且可能在其中发挥作用。

Milner等人（1997）表明，人类BRCA2的第三外显子编码的部分与已知的转录因子具有同源性，并且能够激活转录，从而表明BRCA2的潜在功能。BRCA2 N端外显子3序列（人和小鼠高度保守的区域内）与JUN（165160）的激活域序列相似。他们发现，外显子 3 内的激活电位受到紧邻外显子 3 两侧的抑制区域（IR1 和 IR2）的负控制。BRCA2 与 BRCA1 一样，具有转录激活电位，这一发现为 BRCA2 与 BRCA1 之间的关系提供了功能证据。 2 蛋白质。事实上，乳腺癌中自然发现的突变会破坏 BRCA1 和 BRCA2 的激活潜力，这一事实表明，破坏这种活性可能是家族性乳腺癌亚型产生的重要一步。在这些激活域之外发现的突变可能会影响其他功能。

Daniels et al.（2004）表明，BRCA2 缺陷会损害细胞胞质分裂的完成。通过靶向基因破坏或RNA干扰使小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）和HeLa细胞中的Brca2失活，延迟并阻止了细胞分裂。细胞分离受阻伴随着胞质分裂后期肌球蛋白 II 组织的异常。Daniels et al.（2004）认为BRCA2可能在调节这些事件中发挥作用，因为它定位于细胞因子中间体。作者得出的结论是，他们的发现将细胞因子异常与以染色体不稳定为特征的遗传性癌症综合征联系起来，并可能有助于解释为什么 BRCA2 缺陷型肿瘤经常是非整倍体。

DNA 修复中的作用

Kinzler and Vogelstein（1997）在癌症的判定中区分了“看门人”基因和“看守者”基因。守门人是通过抑制生长或促进死亡来直接调节肿瘤生长的基因。每种细胞类型只有一个或几个看门人，给定看门人的失活会导致癌症的非常特定的组织分布；例如，RB1（614041）、VHL（608537）、NF1（613113）和APC（611731）基因的遗传突变分别导致视网膜、肾脏、施万细胞和结肠肿瘤。为了肿瘤的发展，该基因的母本和父本拷贝都必须改变。正是与这些看门人或肿瘤抑制基因相关，提出了克努森 2 次命中假说。相反，看护基因的失活不会直接促进肿瘤的发生。相反，肿瘤是间接发生的。失活会导致遗传不稳定，导致所有基因（包括守门人）突变增加。一旦看护基因失活而引发肿瘤，由于直接控制细胞诞生或死亡的其他基因突变率加快，肿瘤可能会迅速进展。已知的看护基因包括导致着色性干皮病的核苷酸切除修复基因、导致遗传性非息肉病性结直肠癌的错配修复基因，以及可能导致共济失调毛细血管扩张的 ATM 基因。Kinzler and Vogelstein（1997）提出将BRCA1（113705）和BRCA2添加到看护基因列表中。与这一假设相一致的是，BRCA1和BRCA2突变在散发性癌症中很少发现，并且具有BRCA突变的人患癌症的风险相对较低。看门人和看门人之间的区别具有重要的实践和理论影响。具有缺陷看护基因的肿瘤提供了额外的治疗靶点。预计此类肿瘤对诱导基因组损伤类型的治疗剂有良好的反应，这种损伤通常由所涉及的特定看护基因检测或修复。Sharan等人（1997）发现大多数具有缺陷Brca2基因的细胞对γ辐射敏感，这表明具有遗传性BRCA突变的乳腺癌患者的肿瘤应该比其他乳腺癌对此类辐射更敏感。

Sharan 等人（1997）发现了 Brca2 蛋白与 DNA 修复蛋白 Rad51（179617）的相互作用。Brca2 缺陷胚胎的发育停滞、辐射敏感性以及 Brca2 与 Rad51 的关联表明 Brca2 可能是 Rad51 依赖性 DNA 双链断裂修复中的重要辅助因子，从而解释了 Brca2 的肿瘤抑制功能。Chen等人（1998）使用哺乳动物表达载体转染BRCA1和BRCA2细胞以及几种识别这些蛋白的抗体，以研究它们的亚细胞定位。他们表明，BRCA1 和 BRCA2 在生化复合体中共存，并共定位于体细胞的亚核灶和发育中的联会复合体的轴向元件上。与 BRCA1 和 RAD51 一样，S 期细胞暴露于羟基脲或紫外线照射后，BRCA2 会重新定位到复制位点。因此，BRCA1和BRCA2共同参与与双链断裂修复和/或同源重组激活相关的一条或多条途径。作者认为，该途径的功能障碍可能是大多数遗传性乳腺癌和/或卵巢癌病例中的普遍现象。

Patel等人（1998）表明，在培养中，含有截短Brca2的小鼠细胞表现出增殖障碍，并且随着连续传代而恶化。G1和G2/M期的停滞伴随着p53（191170）和p21（116899）表达的升高。对基因毒性剂（尤其是紫外线和甲基磺酸盐）的敏感性增加表明 Brca2 功能对于 DNA 损伤的生存能力至关重要。检查点激活和细胞凋亡机制基本上不受影响，因此表明 Brca2 参与了修复。染色体异常的自发积累证实了这一点，包括断裂和异常染色单体交换。这些发现定义了 Brca2 在 DNA 修复中的功能，其缺失会导致复制失败、诱变剂敏感性和遗传不稳定，让人想起布卢姆综合征（210900）和范可尼贫血（参见 227650）（Patel 等，1998）。

Xia等（2001）提供了人类BRCA2基因促进同源重组的直接功能证据，其中包括DNA双链断裂修复的1个主要途径。与参与多种 DNA 修复途径的 BRCA1 相比，BRCA2 状态对其他主要双链断裂修复途径（即非同源末端连接）没有影响。因此，BRCA2对同源重组存在特异性调节，其可能起到维持基因组完整性并抑制增殖细胞中肿瘤发展的作用。Moynahan et al.（2001）检查了含有不同BRCA2突变的人和小鼠细胞系通过同源重组修复染色体断裂的能力。使用 I-SceI 核酸内切酶在特定染色体位点引入双链断裂，他们发现 BRCA2 突变细胞系存在重组缺陷，因此同源定向修复减少了 6 倍至 100 倍以上，具体取决于细胞系。因此，BRCA2 对于有效的同源定向修复至关重要，可能与 RAD51 重组酶结合使用。Moynahan et al.（2001）提出，BRCA2缺陷引起的同源定向修复受损会导致染色体不稳定，并可能通过DNA损伤修复的缺乏或错误修复而导致肿瘤发生。Davies et al.（2001）表明BRCA2在调节RAD51的作用中发挥双重作用，RAD51是同源重组和DNA修复所必需的蛋白质。首先，RAD51 与 BRCA2 的 BRC3 或 BRC4 区域之间的相互作用阻断了 RAD51 的核蛋白丝形成。模仿癌症相关 BRCA2 突变的 BRC3 区域的改变未能表现出这种效果。其次，在携带癌症相关 BRCA2 截短的细胞中，RAD51 向细胞核的转运存在缺陷。因此，BRCA2 调节 RAD51 的细胞内定位和 DNA 结合能力。Davies et al.（2001）提出，BRCA2失活后这些控制的丧失可能是导致基因组不稳定和肿瘤发生的关键事件。

范可尼贫血（FA）核复合物（由 FA 蛋白 A、C、G 和 F 组成）对于防止染色体断裂至关重要。通过单泛素化激活下游蛋白FANCD2（227646）；然后，这会与 DNA 损伤位点的 BRCA1 蛋白建立关联。Pace et al.（2002）表明FANCE（600901）蛋白是该核复合物的一部分，结合FANCC（227645）和FANCD2。事实上，FANCE 是 FANCC 核积累所必需的，并在 FA 复合物和 FANCD2 之间提供了重要的桥梁。与疾病相关的 FANCC 突变体不与 FANCE 结合，不能在细胞核中积累，并且无法防止染色体断裂。

Howlett et al.（2002）发现源自FANCD1（605724）患者的细胞系存在BRCA2双等位基因突变并表达截短的BRCA2蛋白（见600185.0016-600185.0023）。FANCD1成纤维细胞与野生型BRCA2 cDNA的功能互补恢复了丝裂霉素C（MMC）耐药性。Howlett et al.（2002）得出结论，Fanconi 贫血基因与 BRCA1 和 BRCA2 通过共同途径联系起来。

人类基因组通常非常稳定，以至于癌症发生所需的许多遗传改变无法积累，除非突变率增加，即基因组变得遗传不稳定。遗传不稳定性是 BRCA2 缺陷细胞的特征，这些细胞在分裂时会积累破碎和变形的染色体。类似的异常也发生在 BRCA1 缺陷细胞中。Venkitaraman（2003）指出癌症易感基因网络正在增长，并描绘了癌症易感基因在DNA修复中的作用。ATM（607585）、CHEK2（604373）、BRCA1和BRCA2基因通常通过同源重组参与双链DNA断裂的无差错修复，当失活时，人们容易患乳腺癌和其他癌症。当 ATM 和 CHEK2 蛋白激酶发出双链断裂信号时，该过程就开始了，双链断裂是由电离辐射引起的，通过磷酸化 BRCA1 等蛋白质，诱导它们迁移到 DNA 修复的位点。DNA重组酶RAD51（179617）被BRCA2携带到相同的位点，并受到其羧基末端和DSS1之间形成的DNA结合结构的引导。这些蛋白质的协同活性最终通过重组实现无错误的 DNA 修复。Venkitaraman（2003）基于 FA 蛋白复合物（称为 A、C、D2、E、F 和 G）触发 Fanconi D2 蛋白单独泛素化及其共定位的发现，指出 FA 蛋白与该通路相关。与 BRCA1 相关（Garcia-Higuera et al., 2001），并且 BRCA2 在一小部分 FA 患者中发生突变（Howlett et al., 2002）。Venkitaraman（2003）的研究结果强调了同源重组途径在涉及染色体不稳定的疾病发病机制中的重要性。

在酵母2-杂交分析中，Hussain等人（2004）观察到FANCD2与BRCA2中高度保守的C端位点结合，该位点也与FANCG/XRCC9（602956）结合。FANCD2 和 BRCA2 从人和中国仓鼠野生型细胞的细胞提取物中进行免疫共沉淀，从而证实了相互作用在体内发生。BRCA2 突变体 CAPAN-1 细胞中 FANCD2 核灶的形成是正常的，这表明 FANCD2 募集到 DNA 修复位点与野生型 BRCA2 功能无关。丝裂霉素C或羟基脲处理后FANCD2与RAD51在病灶中共定位，并且羟基脲处理后与PCNA（176740）紧密共定位。Hussain et al.（2004）提出，FANCD2和FANCG与BRCA2中同一位点结合的观察结果可能表明这3种蛋白在复制相关双链断裂的修复中合作。

Wilson等（2008）发现XRCC3（600675）、BRCA2、FANCD2和FANCG（602956）在FANCG磷酸化后通过多重成对相互作用形成复合物。他们提出，至少由这 4 种蛋白质组成的复合物可以促进受损 DNA 的同源重组修复。

Lomonosov et al.（2003）提出的证据表明BRCA2在细胞对DNA复制受阻的反应中发挥作用。在 Brca2 缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞中，通常在停滞的复制叉上发现的 Y 形 DNA 连接在复制停滞期间消失，并且伴随着双链 DNA 断裂。复制检查点激酶 Chk2 的激活不受影响，表明 Brca2 稳定了停滞叉处的 DNA 结构。Lomonosov et al.（2003）假设BRCA2缺陷时复制叉的破坏会引发自发的DNA断裂，导致突变和癌症易感性。

Dong等（2003）分离出含有BRCA1、BRCA2、BARD1（601593）和RAD51的全酶复合物，称为含BRCA1和BRCA2复合物（BRCC）。复合物显示UBC5（参见UBE2D1；602961）依赖的泛素E3连接酶活性。BRE（610497）和BRCC3（300617）的包含增强了复合物的泛素化，而BRCA1中与癌症相关的截短则减少了BRE和BRCC3与复合物的关联。HeLa 细胞中 BRE 和 BRCC3 的 RNA 干扰增加了细胞对电离辐射的敏感性，并导致 G2/M 检查点停滞缺陷。Dong et al.（2003）得出结论，BRCC 是一种泛素 E3 连接酶，可增强 DNA 损伤后细胞的存活率。

Yang等人（2005）表明，全长Brca2同源物（Brh2，来自真菌Ustilago maydis）在相对于Rad51的亚化学计量浓度下刺激Rad51（179617）介导的重组。Brh2 将 Rad51 招募到 DNA 上并促进丝的成核，然后丝被游离的 Rad51 池延长。Brh2 优先作用于双链 DNA 和单链 DNA 之间的连接处，对切除的双链断裂的 3 素突出极性具有严格的特异性。Yang等人（2005）得出结论，他们的结果在RAD51介导的双链断裂修复中建立了BRCA2功能，并解释了BRCA2相关癌症中这种修复能力的丧失。

Esashi等人（2005）证明，BRCA2的C端区域与必需的重组蛋白RAD51直接相互作用，其中包含一个被细胞周期蛋白依赖性激酶磷酸化的位点（ser3291）。当重组活跃时，S3291 的磷酸化在 S 期较低，但随着细胞向有丝分裂进展而增加。这种修饰阻断了 BRCA2 和 RAD51 之间的 C 端相互作用。然而，DNA 损伤通过降低 S3291 磷酸化并刺激与 RAD51 的相互作用来克服细胞周期调节。Esashi et al.（2005）得出结论，S3291磷酸化可能提供一个分子开关来调节RAD51重组活性，从而深入了解为什么BRCA2 C端缺失会导致辐射敏感性和癌症易感性。

Bryant et al.（2005）表明，BRCA2缺陷细胞由于同源重组缺陷，对PARP（173870）抑制剂非常敏感，可能是因为由此产生的复制叉不再被修复。因此，PARP1 活性在同源重组缺陷的 BRCA2 突变细胞中至关重要。Bryant et al.（2005）利用这一要求，仅通过 PARP 抑制来杀死 BRCA2 缺陷型肿瘤。PARP抑制剂的治疗可能具有高度的肿瘤特异性，因为只有BRCA2杂合子患者的肿瘤（BRCA2缺失）存在同源重组缺陷。Bryant et al.（2005）得出的结论是，在没有外源DNA损伤剂的情况下，单独使用DNA修复酶抑制剂来选择性杀死肿瘤，代表了癌症治疗的新概念。

Farmer et al.（2005）表明，BRCA1（113705）或BRCA2功能障碍出人意料地使细胞对PARP酶活性的抑制更加敏感，导致染色体不稳定、细胞周期停滞和随后的细胞凋亡。这似乎是因为 PARP 的抑制导致通常通过同源重组修复的 DNA 损伤持续存在。Farmer et al.（2005）得出的结论是，他们的结果说明了不同途径如何合作修复损伤，并表明对特定 DNA 修复途径的靶向抑制可能允许设计特异性且毒性较小的癌症疗法。

Xia等（2006）通过免疫共沉淀分析，发现PALB2（610355）和BRCA2从几种人类细胞系的裂解物中免疫共沉淀。差异提取表明 BRCA2 和 PALB2 与稳定的核结构相关，并且可能在染色质中复合。BRCA2 的免疫耗竭导致大部分 PALB2 缺失，而 PALB2 的免疫耗竭几乎导致所有 BRCA2 缺失。BRCA1 丰度没有受到显着影响。含有 BRCA2 和 PALB2 的 S 期病灶在电离辐射后经历了分散和重新聚焦，表明与 BRCA2 一样，PALB2 也参与 DNA 损伤反应。通过小干扰 RNA 消除 PALB2 很大程度上消除了 BRCA2 病灶的形成。即使在 PALB2 耗尽的细胞中进行电离辐射后，也没有观察到 BRCA2 病灶。PALB2 似乎促进 BRCA2 与核结构的稳定结合，使 BRCA2 能够逃避蛋白酶体介导的降解的影响。在乳腺癌患者中发现的多个种系 BRCA2 错义突变似乎会破坏 PALB2 结合，并使 BRCA2 基于同源重组的 DNA 双链断裂修复功能失效。

Shivji et al.（2006）指出，BRCA2的单个BRC重复序列可以促进或抑制RAD51（179617）在体外掺入活性核蛋白丝。通过免疫共沉淀分析，他们发现包含 BRCA2 整个 BRC 重复结构域（BRC1 至 BRC8）的重组 BRCA2 片段与 RAD51 的结合量不断增加，表明每个 BRCA2（BRC1-8）分子内有多个 RAD51 结合位点。电泳迁移率变动分析表明，BRCA2（BRC1-8）以浓度依赖性方式增强RAD51与dsDNA的结合。虽然在 ATP 和生理离子浓度存在下，孤立的哺乳动物 RAD51 在体外表现出相对较差的重组酶活性，但 RAD51 依赖性链交换受到 BRCA2（BRC1-8）和所需 Mg（2+）和 ATP 的强烈刺激。Shivji et al.（2006）得出结论，BRCA2 的完整 BRC 重复结构域显示出强大的 RAD51 结合，并且 BRCA2 是 RAD51 介导的同源重组的关键辅助因子。

Jensen 等人（2010）报道了 BRCA2 的纯化，并表明它既能结合 RAD51，又能通过促进 RAD51 组装到 ssDNA 上来增强重组 DNA 修复。BRCA2 通过将 RAD51 靶向 ssDNA（而非 dsDNA）发挥作用，使 RAD51 能够取代复制蛋白-A（RPA；179835）来自ssDNA并通过阻断ATP水解来稳定RAD51 ssDNA丝。BRCA2 不会使与 RPA 复合的 ssDNA 退火，这意味着它在涉及 ssDNA 退火的修复过程中不直接发挥作用。Jensen等人（2010）的研究结果表明，BRCA2是同源重组的关键介质，为理解BRCA2突变如何破坏DNA修复过程提供了分子基础。

Jirawatnotai et al.（2011）对几种类型的人类肿瘤中的cyclin D1（168461）蛋白伴侣进行了一系列蛋白质组学筛选，发现cyclin D1直接结合RAD51，并且cyclin D1-RAD51相互作用是由辐射诱导的。与 RAD51 一样，细胞周期蛋白 D1 以 BRCA2 依赖性方式被招募到 DNA 损伤位点。人类癌细胞中细胞周期蛋白 D1 水平的降低会损害 RAD51 向受损 DNA 的募集，阻碍同源重组介导的 DNA 修复，并增加细胞对体外和体内辐射的敏感性。这种效应在缺乏视网膜母细胞瘤蛋白（614041）的癌细胞中观察到，这种细胞不需要 D-细胞周期蛋白进行增殖。Jirawatnotai et al.（2011）得出结论，他们的发现揭示了核心细胞周期蛋白在 DNA 修复中的意想不到的功能，并表明靶向细胞周期蛋白 D1 可能对视网膜母细胞瘤阴性癌症也有益，这些癌症被认为不受细胞周期蛋白 D1 的影响抑制。

Willis等人（2014）报道，大肠杆菌Tus/Ter复合物可被改造以诱导小鼠细胞中的位点特异性复制叉停滞和染色体同源重组（HR）/姐妹染色单体重组（SCR）。Tus/Ter 诱导的 HR 需要处理双向停滞的分叉。Willis et al.（2014）发现Brca1（113705）C端串联BRCT重复序列和Brca1外显子11编码的区域，2个Brca1元件参与肿瘤抑制，控制Tus/Ter诱导的HR。Brca1 或 Brca2 的失活增加了 Tus/Ter 停滞叉处“长链”基因转换的绝对频率，这是在位点特异性核酸内切酶介导的染色体双链断裂反应中未观察到的结果。因此，停滞叉处的 HR 受到的调节与孤立于复制叉的双链断裂处的 HR 受到的调节不同。Willis et al.（2014）提出，复制叉停滞的异常长链HR会导致BRCA突变细胞的基因组不稳定和乳腺癌/卵巢癌易感性。

通过同源重组进行的 DNA 修复在 G1 细胞中被高度抑制，以确保有丝分裂重组仅发生在姐妹染色单体之间。Orthwein et al.（2015）报道，细胞周期控制BRCA1与PALB2（610355）-BRCA2的相互作用，从而将BRCA2功能限制在人类细胞的S/G2期。Orthwein et al.（2015）发现PALB2上的BRCA1相互作用位点是E3泛素连接酶的靶点，该连接酶由PALB2相互作用蛋白KEAP1（606016）与图示蛋白-3（603136）-RBX1（603814）复合而成。）。PALB2 泛素化抑制其与 BRCA1 的相互作用，并受到去泛素化酶 USP11（300050）的抵消，而去泛素化酶本身受细胞周期控制。通过 RAD51（179617）招募、计划外 DNA 合成和基于 CRISPR-Cas9 的基因靶向测定来测量，BRCA1-PALB2 相互作用的恢复与 DNA 末端切除的激活相结合足以诱导 G1 期的同源重组。Orthwein et al.（2015）得出结论，禁止 G1 期同源重组的机制至少包括抑制 DNA 末端切除以及多步骤阻断 BRCA2 募集至 DNA 损伤位点，其中涉及抑制 BRCA1-PALB2-BRCA2复杂的装配。

Bhatia et al.（2014）证明，参与 mRNP 生物合成和输出的人类 TREX-2 复合物可以通过 γ-H2AX（ser139-磷酸化组蛋白 H2AX, 601772）和 53BP1（605230）的积累来防止基因组不稳定。）在去除TREX-2子单元PCID2（613713）、GANP（603294）和DSS1（601285）的细胞中进行焦点和单细胞电泳。Bhatia et al.（2014）表明，与DSS1结合的BRCA2修复因子也与细胞中的PCID2相关。使用带有增强型绿色荧光蛋白标记的 RNase H1（604123）混合结合域和 S9.6 抗体，没有检测到 TREX-2 耗尽细胞中的 R 环，但确实检测到了 TREX-2 缺失细胞中 R 环的积累。 BRCA2 耗尽的细胞。Bhatia et al.（2014）得出结论，结果表明细胞中经常形成R环，并且BRCA2是其加工所必需的。

▼ 分子遗传学

家族性乳腺癌-卵巢癌易感性 2

在与染色体 13q12（612555）相关的乳腺癌家族中，Wooster 等人（1995）在 BRCA2 基因中发现了 6 种不同的种系突变（参见例如 600185.0001），每种突变都会对转录组的开放阅读组码造成严重破坏。单元。

在根据连锁分析和/或存在一个或多个男性乳腺癌病例选择的 18 个家族性乳腺癌家族中的 9 个家族中，Tavtigian 等人（1996）发现了 BRCA2 基因中潜在有害的序列改变（参见，例如，600185.0007）。除了 1 个（删除 3 个核苷酸）之外，所有其他都涉及改变阅读框的核苷酸删除，导致 BRCA2 蛋白截短。没有发现错义或无义突变。作者指出，BRCA2 的突变谱与 BRCA1 不同：BRCA1 中的微插入和点突变与 BRCA2 中占主导地位的微缺失一样常见。

Weber等人（1996）利用蛋白质截断试验（PTT）分析了69个未选择的乳腺肿瘤冷冻切片样本中的3个大的BRCA2外显子（外显子10、11和27）。他们在原发性导管乳腺癌中发现了 BRCA2 的截短体细胞突变：外显子 11 中核苷酸 2882 的 1-bp 缺失导致移码，添加 9 个新氨基酸，并在密码子 894 终止。 LOH）也在 BRCA2 基因座侧翼的 2 个微卫星标记 D13S260 和 D13S171 中得到证实。

Miki等人（1996）使用PCR-SSCP对100例日本患者的原发性乳腺癌进行了BRCA2突变筛查。他们发现了 2 个种系突变和 1 个体细胞突变。其中一种种系突变是将 Alu 元件插入到外显子 22 中，这导致了跳过外显子 22 的选择性剪接。

Friedman 等人（1997）分析了来自南加州的 54 例男性乳腺癌病例的人群系列，以了解 BRCA1 和 BRCA2 基因的种系突变。9例（17%）患者中至少有一名一级亲属有乳腺癌和/或卵巢癌家族史。另外 7 名（13%）报告称，至少一名二级亲属患有乳腺癌/卵巢癌，但没有一级亲属患有乳腺癌/卵巢癌。54 名患者没有表现出种系 BRCA1 突变。另一方面，2名男性乳腺癌患者（占总数的4%）被发现携带BRCA2基因的新型截短突变。2 人中只有 1 人有癌症家族史，其中 1 例一级亲属患有卵巢癌。

为了明确 BRCA2 在散发性乳腺癌和卵巢癌中的作用，Lancaster 等人（1996）使用组合技术在 70 例原发性乳腺癌和 55 例原发性上皮性卵巢癌中筛选了整个 BRCA2 基因的突变。他们发现 70 个乳腺肿瘤中有 2 个发生了改变，而卵巢癌则没有发现改变。在乳腺癌中发现的一个改变是 2-bp 缺失（4710delAG），随后被证明是种系突变；另一种是意义不明的体细胞错义突变（asp3095-to-glu）。Lancaster 等人（1996）的研究结果表明，BRCA2 是乳腺癌和卵巢癌中非常罕见的体细胞失活靶标。Teng et al.（1996）也有类似的结果；BRCA2 突变在包括乳腺癌在内的所有癌症中似乎并不常见。然而，胰腺肿瘤细胞系中可能存在的种系突变表明 BRCA2 在该肿瘤中发挥着作用。Krainer等人（1997）在73名早发（32岁之前）乳腺癌的女性中发现了2名明确的BRCA2突变，表明BRCA2与BRCA1相关的病例数较少（p = 0.03）。

大多数 BRCA2 突变预计会产生截短的蛋白质产物。已知的最小的癌症相关缺失仅从 C 末端删除了构成 BRCA2 的 3,418 个残基中的 224 个，这表明这些末端氨基酸对于 BRCA2 功能至关重要。Spain等人（1999）通过对一系列绿色荧光蛋白（GFP）标记的BRCA2缺失突变体的研究发现，核定位依赖于位于BRCA2最后156个残基内的2个核定位信号。与这一观察结果一致，发现内源性截短的 BRCA2 突变体 6174delT 存在于细胞质中。这些研究共同为为什么绝大多数 BRCA2 突变体没有功能提供了一个简单的解释：它们不会转位到细胞核中。

Welcsh和King（2001）回顾了BRCA1和BRCA2的致突变性，并列出了它们的相互作用、修饰和调节蛋白，以解释为什么这2个基因的突变会特异性导致乳腺癌和卵巢癌。

Fackenthal et al.（2002）指出，对有明显乳腺癌家族史的患者进行BRCA1和BRCA2基因基因检测的一个主要限制是，由于未分类的BRCA1和BRCA2序列变异导致不确定结果的数量。许多已知的有害 BRCA1 和 BRCA2 突变会影响剪接，这些突变通常位于内含子/外显子边界附近。然而，也存在潜在的内部外显子突变，破坏功能性外显子剪接增强子（ESE）序列，导致外显子跳跃。Fackenthal et al.（2002）利用先前建立的序列矩阵对假定的 ESE 基序进行评分，系统地检查了几个 BRCA2 突变是否存在潜在的 ESE 破坏突变，并鉴定了一个 thr2722-to-arg 突变（600185.0025），该突变与家庭中受影响的个体分离患有乳腺癌并破坏了 3 个潜在的 ESE 位点。该突变导致有害的蛋白质截短，并提出了一种潜在有用的方法来确定 BRCA1 和 BRCA2 的许多未分类变体的子集的临床意义。

Lesnik Oberstein 等人（2006）对 2 名兄弟和 4 名孤立患者的基因组 DNA 进行了全基因组 1 Mb 分辨率阵列比较基因组杂交，这些患者都患有 Peters-plus 综合征的临床诊断，该综合征是由 B3GALTL 突变引起的染色体13q12上的基因（610308）。两兄弟被发现在 13q12.3-q13.1 上有大约 1.5 Mb 的间质缺失，包括 BRCA2 基因。在他们的母亲和两名死于乳腺癌的女性亲属中发现了这种缺失。因此，该缺失构成了与家族性乳腺癌相关的大型新型 BRCA2 重排。

Casilli等（2006）利用短荧光片段定量多重PCR（QMPSF）对120个BRCA1和BRCA2突变阴性的家族性乳腺癌家系进行BRCA2种系重排筛查。在 3 个家族中发现了 3 个新颖且独特的 BRCA2 缺失：分别是外显子 14 至 18、外显子 15 和 16、外显子 12 和 13 的缺失。结合该研究中选择的 194 个家庭的较大队列（其中鉴定了 36 个 BRCA2 突变）的数据，Casilli 等人（2006）估计，大约 7.7% 的种系 BRCA2 突变是重排，这类似于重排对 BRCA2 突变的贡献。 BRCA1突变谱（约15%）。

Easton等人（2007）对BRCA1（113705）和BRCA2乳腺癌易感基因中1,433个临床意义未知的序列变异进行了系统的遗传评估。他们鉴定出 43 个序列变异，其可能性大于 20 比 1，支持 BRCA1 中的乳腺癌因果关系，以及 BRCA2 中的 17 个序列变异。共有 133 种临床意义未知的变异，其风险中性的可能性至少为 100 比 1。那些有证据支持因果关系的基因预计会影响剪接，位于 BRCA 直向同源物中高度保守的位置，并且更有可能位于蛋白质的特定域中。

Antoniou等（2009）在对来自33个研究中心的9,442名BRCA1和5,665名BRCA2突变携带者的研究中发现，染色体11p15.5上LSP1（153432）的SNP rs3817198的小等位基因（C）与乳房增大有关。仅BRCA2突变携带者的癌症风险（p趋势 = 2.8 x 10（-4））。Easton et al.（2007）鉴定出rs3817198。SNP rs3817198 和 2q35 上的另一个 rs13387042 似乎对 BRCA2 突变携带者的乳腺癌风险存在多重相互作用。

Wang et al.（2010）在两项乳腺癌全基因组关联研究（GWAS）中对 3,451 个 BRCA1 和 2,006 个 BRCA2 突变携带者的 350 个 SNP 进行了基因分型，这些 SNP 被确定为候选乳腺癌危险因素。BRCA1 携带者中的 8 个 SNP 和 BRCA2 携带者中的 12 个 SNP 比预期数量丰富，与乳腺癌风险显着相关。在BRCA2携带者中，LOC134997中的rs9393597和FBXL7（605656）中的rs12652447表现出最强的关联（p（trend）= 6 x 10（-5），95% CI 1.25-1.92和p（trend）= 1.7 x 10（-4）），95% CI 分别为 1.16-1.62）。关联的大小和方向与原始 GWAS 一致。在随后的风险评估研究中，这些基因座似乎与 BRCA1 和 BRCA2 携带者的乳腺癌风险呈倍数相互作用。

前列腺癌

Edwards等人（2003）在263名55岁之前患有早发性前列腺癌的男性（176807名）中筛选了BRCA2的完整编码序列，以发现种系突变。6 名男性（2.3%）发现了蛋白质截短突变（参见，例如，600185.0026），全部聚集在卵巢癌聚集区域之外。56 岁时，由于有害的种系 BRCA2 突变而患前列腺癌的相对风险是原来的 23 倍。其中四名携带突变的患者没有乳腺癌或卵巢癌家族史。这些结果证实BRCA2是前列腺癌的高危易感基因。

Giusti等人（2003）在940名患有前列腺癌的德系以色列人中测试了从石蜡切片中获得的DNA中的3种犹太创始人突变：BRCA1中的185delAG（113705.0003）和5382insC（113705.0018）和BRCA2中的6174delT（600185.0009）。他们估计，德系以色列人中与 BRCA 突变相关的前列腺癌发病率增加了 2 倍。具有或不具有始祖突变的病例的组织病理学特征之间没有发现差异，具有或不具有始祖突变的病例之间的诊断平均年龄也没有发现差异。

其他癌症

在人类胰腺癌（260350）中，Schutte et al.（1995）证明了染色体 13q12.3 6-cM 区域内的 1-cM 区域存在纯合性缺失，该区域被确定为 BRCA2 基因座。他们认为BRCA2基因可能与多种肿瘤类型有关，并且它可能作为抑癌基因而不是显性癌基因发挥作用。

Garcia-Marco等（1996）利用荧光原位杂交技术分析了慢性淋巴细胞白血病（CLL；CLL；见151400）。他们证明，在 35 例 CLL 病例中，80% 的 1-Mb 13q12.3 基因座被删除，该基因座包含 BRCA2 基因。60% 的病例检测到 BRCA2 纯合缺失。DBM（109543）是先前描述的用探针 D13S25 检测到的 13q14 基因座，在 63% 的病例中出现缺失。Garcia-Marco等人（1996）得出结论，他们的数据为B细胞CLL中位于13q12.3的新肿瘤抑制基因座的存在提供了证据。他们推测位于最小缺失区域内的 BRCA2 是这个新的 B 细胞 CLL 肿瘤抑制基因座的候选者。

Jonsson 等人（2019）分析了 17,152 名被诊断患有 55 种癌症类型中的一种的癌症患者的种系、血液和匹配肿瘤组织，对其中多达 468 个癌症相关基因进行了前瞻性临床测序，以指导晚期治疗决策和转移性疾病。Jonsson 等人（2019）定义了 BRCA1 和 BRCA2 基因的体细胞功能丧失改变，并鉴定了 BRCA1 和 BRCA2 的种系致病性和可能致病性变异。Jonsson 等人（2019）表明，在 BRCA1 或 BRCA2 中分别有 2.7% 和 1.8% 的晚期癌症患者和种系致病性或体细胞功能丧失改变的患者中，双等位基因失活的选择性压力，接合性依赖性仅在与 BRCA1/2 携带者遗传性癌症风险增加相关的肿瘤类型中观察到表型外显率和对 PARP 抑制的敏感性。相反，在非 BRCA 相关癌症类型的患者中，大多数 BRCA1/2 突变类型携带者都有孤立于突变 BRCA1 或 BRCA2 的肿瘤发病机制的证据。总体而言，突变 BRCA 是某些肿瘤不可或缺的创始事件，但在相当大比例的其他癌症中，它似乎是生物学中性的，这种差异主要取决于肿瘤谱系，对疾病发病机制、筛查、临床试验设计和治疗都有影响。治疗决策。

范可尼贫血 D1 型

Alter等人（2007）在27例FANCD1（605724）BRCA2双等位基因突变患者中，其中26例来自文献报道，1例新诊断，分析了突变的严重程度，并根据其与杂合子乳腺癌的关联性及其预测进行了分类。功能作用。20 个突变是移码或截短，3 个涉及剪接位点，5 个是严重程度未知的错义变异，2 个是良性多态性。5例患者具有VATER协会特征（192350），其中1例伴有VACTERL并脑积水（VACTERL-H；276950）。13 名患者报告患有白血病，15 名患者报告患有实体瘤；6名患者患有2种或更多恶性肿瘤。5.2 岁时，任何恶性肿瘤的累积概率为 97%。IVS7+1G-A（600185.0033）和IVS7+2T-G（600185.0034）与急性髓性白血病相关，886delGT（600185.0027）和6174delT（600185.0009）与脑肿瘤相关。然而，具有其他等位基因的患者发生这些事件的风险仍然非常高。错义突变在 BRCA2 蛋白的高度保守区域形成了一个独特的簇。一小群 BRCA2 双等位基因突变患者的表型严重程度不同，其白血病和特定实体瘤发病早、发病率高，可能代表范可尼贫血的极端变异。一些等位基因与假定携带者的癌症无关。Alter等人（2007）研究的27名FANCD1患者（来自21个家庭）中有5名具有3个或更多VATER关联异常。在这些患者中，BRCA2 的两种突变都被认为是有害的或可能有害的。5 名 VATER 关联患者中，2 名堂兄弟姐妹患有脑肿瘤；1 名患有 AML；另一个患有肾母细胞瘤、神经母细胞瘤和脑肿瘤；另一位患者在 3.1 岁时患有髓母细胞瘤。

Weinberg-Shukron 等人（2018）报道了 2 名患有 FANCD1 的姐妹，她们患有 XX 卵巢发育不全，她们是 BRCA2 突变的复合杂合子。一种是无义突变（V2527X），另一种是最后一个外显子末端发生的1-bp缺失（c.9693delA，Ser3231fsTer16）。经过仔细检查，两个女孩都有明显的小头畸形和一些牛奶咖啡斑。其中一位姐妹在 5 岁时被诊断出患有白血病，并且已经缓解了 14 年。另一位姐妹在评估时没有恶性肿瘤病史。一位兄弟在13岁时因早幼粒细胞白血病去世。

▼ 基因型/表型相关性

Gayther等人（1997）报道，相对于乳腺癌的发生率而言，卵巢癌比例较高的家庭往往在外显子11的3.3-kb区域内发生突变。他们将这个区域称为BRCA2，其边界为核苷酸 3035 和 6629，“卵巢癌簇区域”或 OCCR。Neuhausen等（1998）提出的数据与之前的报道一致，即OCCR突变家族中卵巢癌的发病率较高，但较高的发病率并无统计学意义。有重要证据表明，乳腺癌诊断时的年龄因突变而异，尽管只有 8% 的诊断时年龄差异可以通过特定突变来解释，并且没有证据表明家庭特异性效应。与 OCCR 突变相关的病例诊断时的平均年龄明显高于该地区以外的病例（48 岁 vs 42 岁；p = 0.0005）。为了证实和扩展 OCCR 的观察，Thompson 和 Easton（2001）分析了 164 个 BRCA2 家族的数据集。他们发现 OCCR 突变与乳腺癌风险显着降低和卵巢癌风险显着升高相关。有一些证据表明 OCCR 突变携带者患前列腺癌的风险较低，但没有证据表明男性患乳腺癌的风险存在差异。到 80 岁时，BRCA2 突变男性携带者患乳腺癌的累积风险估计为 6.92%。OCCR 与 RAD51 结合域的一致性暗示了癌症风险变化的可能机制。

在乳腺癌和卵巢癌德系犹太人患者中发现了三个犹太创始人突变，BRCA1 中的 185delAG（113705.0003）和 5382insC（113705.0018）以及 BRCA2 中的 6174delT（600185.0009）。Friedman 等人（1998）汇集了以色列 4 个癌症/遗传中心的结果，分析了大约 1,500 名德系乳腺癌/卵巢癌患者是否存在双杂合性以及任何这些突变的纯合性。尽管病例数较少无法得出明确的结论，但结果表明，BRCA1和BRCA2种系突变的双杂合性的表型效应不是累积的。这与 BRCA1 和 BRCA2 基因纯合敲除小鼠的表型与 BRCA1 基因敲除小鼠的表型相似的观察结果一致。这表明 BRCA1 突变比 BRCA2 突变上位。所描述的双杂合子中有两个存在生殖问题：一个患有原发性不育和月经不调，另一个在 37 岁时过早绝经。

Healey等人（2000）指出，在英国东安格利亚，BRCA2基因突变占所有乳腺癌病例的比例不到2%。他们认为，低外显率等位基因解释了乳腺癌遗传易感性的大部分。他们将 BRCA2 等强易感基因的多态性变异视为发挥这一作用的候选者。

Teare等人（2004）利用数学模型分析了Healey等人（2000）报告的BRCA2 N372H多态性数据以及其他8个人群的数据，发现了与女性杂合子优势一致的显着证据，但没有证据男性基因型特异性选择的研究。

Risch等（2001）发现，只有当突变发生在外显子11的卵巢癌簇区域时，BRCA2突变携带者的一级亲属才会发生卵巢癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌和前列腺癌，而乳腺癌的发生率则高于乳腺癌。当突变位于 OCCR 之外时，就会出现癌症。对于所有部位的癌症合计，男性 BRCA2 突变的估计外显率高于女性，分别为 53% 和 38%。结果表明，BRCA2 突变可能被证明是男性携带者患癌症的一个更大的原因，比之前认为的更重要。

在一项针对西班牙家庭的研究中，Diez等（2003）未能证实Gayther等（1997）以及Thompson和Easton（2001）的结论，即卵巢癌比例高的家庭中BRCA2截短突变似乎与聚集在外显子 11 的 3.3 kb 区域，位于核苷酸 3035 和 6629 之间。

Van Asperen 等人（2005）在一项全国性研究中估计了 139 个荷兰 BRCA2 家族中除乳腺癌和卵巢以外部位的癌症风险，其中确定了 66 种不同的致病性突变。为了避免测试偏差，他们选择不评估分型携带者的风险，而是评估 1,811 名男性和女性家庭成员的风险，这些成员的先验概率为 50%。除乳腺癌和卵巢癌外，每个携带部位的相对风险（RR）是通过将观察到的数字与基于荷兰癌症发病率的预期数字进行比较来确定的。观察到 4 个癌症部位的风险过高：胰腺（RR 5.9）、前列腺（RR 2.5）、骨（RR 14.4）和咽（RR 7.3）。几乎所有增加的风险仅对男性达到统计显着性。

▼ 动物模型

Lee等（1999）报道Brca2缺陷小鼠的肿瘤表现出纺锤体装配检查点的功能障碍，并伴有p53（191170）、Bub1（602452）和Mad3L基因的突变。Bub1 和 p53 的突变形式可以抑制 Brca2 截短引起的染色体畸变。因此，作者得出结论，有丝分裂检查点基因的失活突变可能与遗传性乳腺癌发病机制中的 BRCA2 缺陷协同作用，这对治疗具有重要意义。

Ludwig 等人（1997）通过定向破坏创造了 Brca1 缺陷小鼠，导致外显子 2 缺失。他们还通过替换外显子 11 的片段来破坏 Brca2。杂合子与野生型同窝仔鼠无法区分。无效合子胚胎发育迟缓、紊乱，并在发育早期死亡。在Brca1突变体中，异常的发生早了1天，并且它们的表型特征和死亡时间变化很大，而Brca2缺失胚胎的表型更加均匀，它们存活了至少8.5个胚胎天。Brca1/Brca2 双突变体与 Brca1 缺失突变体相似。Ludwig et al.（1997）报道说，在 p53 缺失的背景下，Brca1 或 Brca2 缺失突变的影响不太严重。

Suzuki et al.（1997）通过靶向破坏 Brca2 基因（其中外显子 10 和 11 被删除）产生了 Brca2 缺陷的小鼠。所有纯合小鼠在胚胎第 9.5 天之前死亡。突变表型包括从不能形成原肠胚的严重发育迟缓胚胎到形成中胚层并存活到发育 8.5 天的尺寸减小的胚胎。尽管细胞凋亡是正常的，但Brca2（10-11）缺失突变体的细胞增殖在体内和体外均受到损害。此外，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21（116899）的表达增加。因此，Brca2（10-11）缺失突变小鼠的表型与Brca1（5-6）缺失突变小鼠相似，但受影响程度较轻。这两个基因中的一个的表达在另一个基因的突变胚胎中不受影响。Suzuki et al.（1997）得出结论，BRCA2与BRCA1一样，是胚胎发生过程中细胞增殖所必需的。Brca1和Brca2突变体之间表型的相似性表明这些基因在胚胎发生过程中可能具有协同作用或趋同功能。

Jonkers et al.（2001）开发了在各种上皮组织（包括乳腺上皮）中失活的 Brca2 和/或 p53 的条件突变体。虽然携带条件 Brca2 等位基因的小鼠没有出现肿瘤，但携带条件 Brca2 和 Trp53 等位基因的雌性小鼠经常出现乳腺和皮肤肿瘤。1 个野生型 Brca2 等位基因的存在导致肿瘤形成明显延迟；这些肿瘤的一部分发生了野生型 Brca2 等位基因的丢失。Jonkers et al.（2001）得出结论，BRCA2 和 p53 失活共同介导乳腺肿瘤发生，并表明 p53 通路的破坏在 BRCA2 相关乳腺癌中至关重要。

Warren等人（2003）证明，在鸡B细胞系DT40中，BRCA2突变的杂合性导致生长速度降低、细胞死亡增加、对特定DNA损伤剂的敏感性增加以及RAD51（179617）病灶形成减少照射后。作者推测，在某些细胞类型中，基因组不稳定可能是由 BRCA2 突变杂合性直接驱动的。

Weinberg-Shukron 等人（2018）将 DmBRCA2 缺失的雌性和雄性果蝇与野生型对照进行杂交。DmBRCA2缺失的雌性果蝇与野生型对照雄性果蝇杂交后的产卵量不到野生型果蝇对照的5%，并且这些突变雌性果蝇产下的少数卵具有异常的形态特征，包括蛋壳透明、圆形和扁平等。形状，有融合的背附肢或无背附肢。在 DmBRCA2 缺失的雄性果蝇与野生型对照雌性果蝇的杂交中，产卵量没有显着改变，并且卵的形态特征正常。然而，这两种杂交几乎都没有后代存活下来。杂合 DmBRCA2 交配对卵子或后代的数量没有影响。DmBRCA2缺失雌性果蝇的卵巢形态学表现包括卵巢完全发育不全（69%的卵巢）到卵巢发育不全，卵巢数量较少，卵室小、紊乱、畸形，成熟卵很少（4%的卵巢）。

▼ 等位基因变异体（34个选例）：

.0001 乳腺癌-卵巢癌，家族性，易感性，2

BRCA2、6-BP DEL、PHE-TER

家族中有乳腺癌卵巢癌（BROVCA2；612555）与染色体13q有明显的连锁关系，Wooster et al.（1995）鉴定出BRCA2基因中杂合的6-bp缺失，导致1个外显子的最后5个碱基被去除，5-外显子的保守G被删除。内含子的主要剪接位点，以及将苯丙氨酸的密码子 TTT 直接转换为终止密码子 TAA。

.0002 乳腺癌-卵巢癌，家族性，易感性，2

BRCA2、2-BP DEL、6503TT

通过对早发性乳腺癌个体的推定 BRCA2 基因进行测序，这些个体仅具有与疾病分离的 13q 微卫星标记的单倍型（BROVCA2；612555），Wooster等人（1995）分别在CRC B196和CRC B211家族中发现了TG缺失（600185.0003）和TT缺失。

Khittoo等人（2001）在毛里求斯居住了至少5代的印度裔家庭的2个姐妹中发现6503delTT突变与乳腺癌有关。这种突变已在不同地理区域的人群中被发现，并且在某些情况下，携带这种突变的家族已被证明具有基因内多态性（Neuhausen et al., 1998）。在毛里求斯家族中发现的突变单倍型与在其他具有相同突变的人群中发现的突变单倍型不同，这表明它是在该人群中孤立出现的。毛里求斯是位于非洲东南海岸印度洋上的一个小岛，1715 年被法国殖民，1810 年至 1968 年孤立时为英国属地。目前的毛里求斯人口至少由 4 个主要民族组成。

.0003 乳腺癌-卵巢癌，家族性，易感性，2

BRCA2、2-BP DEL

探讨早发性乳腺癌（BROVCA2；BRCA2）复合杂合状态下发现的BRCA2基因（6503delTT）2bp缺失。612555），Wooster 等人（1995），参见 600185.0002。

.0004 乳腺癌-卵巢癌，家族性，易感性，2

BRCA2、2-BP DEL

患有乳腺癌卵巢癌的家族（BROVCA2；612555），Wooster et al.（1995）发现了一个短重复序列CTCTCT中出现的CT缺失。这一特征是许多基因中缺失/插入突变的特征，推测是由于 DNA 合成过程中的滑移所致。

.0005 乳腺癌-卵巢癌，家族性，易感性，2

BRCA2、1-BP DEL

来自蒙特利尔的2个患有乳腺癌卵巢癌的家庭（BROVCA2；Wooster et al.（1995）在BRCA2基因中分别发现了T缺失和AAAC缺失（600185.0006）。这两个家庭都有一名男性乳腺癌病例；先前的分析表明，绝大多数此类家族都有BRCA2突变（Stratton et al., 1994）。

.0006 乳腺癌-卵巢癌，家族性，易感性，2

BRCA2、4-BP DEL

讨论乳腺癌卵巢癌患者复合杂合状态下发现的BRCA2基因4-bp AAAC缺失（BROVCA2；Wooster 等人（1995），参见 612555），参见 600185.0005。

.0007 乳腺癌-卵巢癌，家族性，易感性，2

BRCA2、1-BP DEL、8525C

18个乳腺癌家族中有10个（BROVCA2；Tavtigian 等人（1996）根据连锁分析和/或存在 1 例或多例男性乳腺癌病例进行选择，在 BRCA2 基因中发现了微缺失（612555）。其中一个微缺失涉及密码子 2766 中的核苷酸 C8525。这种缺失导致移码，在密码子 2776 处产生终止信号。

.0008 乳腺癌-卵巢癌，家族性，易感性，2

BRCA2、3-BP DEL、THR1302DEL

10个乳腺癌家族之一（BROVCA2；Tavtigian 等人（1996）研究的微缺失（612555）缺失了构成苏氨酸密码子 1302 的 3 个核苷酸。除1个家族mRNA第2外显子缺失外，所有微缺失家族均存在移码突变，导致提前终止。

.0009 乳腺癌-卵巢癌，家族性，易感性，2

胰腺癌，包括 2 种癌症的易感性

FANCONI 贫血，补充组 D1，包括

BRCA2、1-BP DEL、6174T

乳腺癌

Neuhausen et al.（1996）调查了200名患有早发性乳腺癌的女性中6174delT移码突变的频率（BROVCA2；612555）。80 名 42 岁之前诊断出乳腺癌的德系犹太女性中，有 6 名被发现为杂合突变，而在 93 名同龄诊断出乳腺癌的非犹太女性中未检测到该突变。在另外 27 个犹太家庭中，有 2 个家庭的先证者在 42 至 50 岁之间发生乳腺癌，其中有 2 个家庭检测到了这种突变。据估计，阿什肯纳兹人中 6174delT 突变的频率为每 1000 人中有 3 个。

Roa等人（1996）在对大约3,000个德系犹太人样本进行的一项基于人群的研究中确定，BRCA1 185delAG突变（113705.0003）和BRCA2 6174delT突变构成德系犹太人中最常见的2个易患遗传性乳腺癌的突变等位基因。BRCA2 中的 6174delT 突变似乎具有相对较低的外显率，因为它的携带频率为 1.52%，而 185delAG 突变是乳腺癌的更常见原因，其频率为 1.09%。

Oddoux等人（1996）发现del6174T突变的患病率约为1%（置信区间0.6-1.5）。del6174T 突变的 42 岁时患乳腺癌的相对风险估计为 9.2，而 185delAG 突变的相对风险为 31。

如其他地方所示，在德系犹太人中，BRCA1 185delAG 和 BRCA2 6174delT 突变估计分别存在于人群的 1.05% 和 1.36% 中。大约 20% 的 42 岁以下犹太乳腺癌病例以及大约 32% 的犹太乳腺癌家族可归因于 BRCA1 185delAG 突变。相比之下，只有约 8% 的 42 岁以下乳腺癌病例和约 4% 的乳腺癌家族可归因于 BRCA2 6174delT 突变。男性乳腺癌和其他几个部位的癌症在 BRCA2 家族中所占比例过高（Ozcelik 等人总结，1997）。

Tesoriero et al.（1999）在一名40岁前患高级别乳腺癌并伴有腋窝淋巴结转移的患者中发现了BRCA1的新生突变（3888delGA；113705.0028）以及BRCA2基因的突变6174delT。尽管BRCA2的6174delT突变在犹太血统个体中很常见（Neuhausen et al., 1996），但在所研究的家族中并没有已知的犹太血统。BRCA1的3888delGA突变起源于父亲的种系；BRCA2 的 6174delT 突变遗传自父亲，他在 50 岁出头时患上了前列腺癌。

胰腺癌

Ozcelik et al.（1997）研究了种系BRCA2突变对胰腺癌（PNCA2；613347）在 41 名患者中进行了 4 个月的观察，并且在选择时不考虑家族史。2例患者（4.9%）发现突变；一个具有先前未描述的 6076delGTTA 突变，另一个具有 6174delT 突变。后者是该队列中 13 名犹太人中的一名。在随后的一项为期 15 年期间对犹太人的 26 例胰腺癌进行的研究中，他们发现 3 例中存在 6174delT 突变；在 55 个非犹太胰腺对照中未发现 6174delT 突变。研究人员认为，识别胰腺癌高危人群的能力可能为制定和评估旨在降低死亡率的预防和早期检测方案提供机会。

Murphy等人（2002）对29个胰腺癌家族的BRCA2基因进行了测序，发现5名患者（17.2%）存在先前报道的有害突变。3 名患者携带常见的 6174delT 移码突变，2 名患者存在剪接位点突变。5 名 BRCA2 突变携带者中有 2 人报告有乳腺癌家族史；没有人报告有卵巢癌家族史。这些发现证实了携带 BRCA2 突变的个体患胰腺癌的风险增加，并确定种系 BRCA2 突变是家族性胰腺癌中最常见的遗传性基因改变。

范可尼贫血

Alter等（2007）描述了一名患有补充组D1（FANCD1；FANCD1；Fanconi贫血）的女婴。605724）与Q3066X（600185.0032）复合杂合，携带6174delT突变。在子宫内就发现了脑积水、肾融合和生长迟缓。出生时，胎儿宫内发育迟缓，角膜混浊（诊断为Peter异常；参见 604229），肛门位于前面，肾脏较小，拇指较长且松弛度增加；这个星座导致了后来的VACTERL-H（276950）诊断。3.1岁时，她被诊断出患有髓母细胞瘤。Alter 等人（2007）描述了乳腺癌和乳腺癌相关癌症的强烈家族史。Alter等人（2007）注意到另外2例具有VATER协会（192350）特征的FANCD1患者携带该突变已被报道（Alter和Tenner，1994；Offit 等，2003）。这些患者是同胞，也患有脑肿瘤。第三位携带该突变和 886delGT（600185.0027）的 FANCD1 患者患有髓母细胞瘤（Offit et al., 2003）。

Edwards et al.（2008）发现对聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP；173870）可以通过删除 BRCA2 中的突变来获得抑制。Edwards等人（2008）从人CAPAN1胰腺癌细胞系中衍生出PARP抑制剂抗性克隆，该细胞系携带BRCA2中的6174delT突变。PARP 抑制剂抗性克隆可以形成 DNA 损伤诱导的 RAD51（179617）核灶，并能够限制基因毒素诱导的基因组不稳定性，这都是有效同源重组途径的标志。由于 6174delT 突变的基因内删除和开放解读码组（ORF）的恢复，新的 BRCA2 亚型在抗性株系中表达。用这些回复型 BRCA2 等位基因重建 BRCA2 缺陷细胞可挽救 PARP 抑制剂敏感性和同源重组缺陷。BRCA2 中的大部分缺失与小段同源性相关，可能是由于 BRCA2 缺陷导致的易错修复引起的。6174delT 突变携带者的卡铂耐药性卵巢肿瘤中也存在类似的 ORF 恢复突变。Edwards 等人（2008）得出的结论是，他们的观察对于理解 BRCA 突变携带者的耐药性以及定义 BRCA2 内功能上重要的结构域具有重要意义。

前列腺癌

关于 BRCA1 和 BRCA2 种系突变（这是德系犹太女性遗传性乳腺癌的常见原因），Nastiuk 等人（1999）研究了患有前列腺癌的德系犹太男性中这些突变的频率。他们发现发病率没有增加，并得出结论认为这两种突变中的任何一种都不可能使男性容易患前列腺癌。

.0010 乳腺癌-卵巢癌，家族性，易感性，2

BRCA2、5-BP DEL、NT999

Thorlacius等人（1997）在21个冰岛乳腺癌家族中的16个家族中发现了从核苷酸999（999del5）开始的外显子9中的5-bp缺失，导致蛋白质早期终止（BROVCA2；612555），表明创始人效应。他们在 0.6% 的冰岛人口、7.7% 的女性乳腺癌患者和 40% 的男性乳腺癌患者中检测到 999del5 种系突变。该突变与 50 岁以下女性乳腺癌的发病密切相关。研究发现，突变携带者的亲属中，除乳腺癌之外的许多癌症的发病率有所增加，包括前列腺癌和胰腺癌患者。比较具有 999del5 突变的乳腺癌母女对的发病年龄表明，年轻一代的发病年龄正在下降。乳腺癌发病率的增加和发病年龄的降低表明可能存在环境因素。

Sigbjornsdottir等（2000）在冰岛患者中发现，50%的散发性乳腺肿瘤和78%携带999del5突变的BRCA2相关肿瘤在染色体8p处杂合性缺失（LOH）。两组中的 LOH 模式不同，其中 BRCA2 肿瘤在染色体 8p 的大区域中具有 LOH 的比例较高。8p 时出现 LOH 的患者比没有这种缺陷的患者预后更差。多变量分析表明 8p 时的 LOH 是一个孤立的预后因素。Sigbjornsdottir et al.（2000）得出结论，染色体8p携带抑癌基因，该基因的缺失导致乳腺肿瘤细胞的生长优势，特别是在BRCA2 999del5突变携带者中。

.0011 乳腺癌-卵巢癌，家族性，易感性，2

BRCA2、1-BP INS、3295A

乳腺癌患者（BROVCA2；Liede et al.（1998）发现了苏格兰后裔的 612555）双杂合性，发现了 2 个高外显率乳腺癌突变：BRCA1 中的 2508G-T（113705.0023）和 3295insA，导致 BRCA2 中出现框内终止密码子 1025。

.0012 乳腺癌-卵巢癌，家族性，易感性，2

BRCA2、2-BP DEL、8765AG

Phelan et al.（1996）在2名法裔加拿大患者中发现了BRCA2基因的8765delAG突变，其家族中有22名患有乳腺癌的女性（BROVCA2；612555），平均诊断年龄为49.2岁。Lerer et al.（1998）在3个患有乳腺癌的也门犹太家庭中发现了相同的突变；单倍型分析表明该突变源自共同祖先。

.0013 重新分类 - 意义不明的变体

BRCA2、ASN372HIS

该变体以前的标题为“乳腺癌，卵巢癌，家族性，易感性，2”，已根据 Guidugli 等人（2014）的研究结果重新分类。

Healey等人（2000）描述了BRCA2基因的多态性，即asn372到his（N372H），位于外显子10，不仅与乳腺癌风险增加相关（BROVCA2；612555），但也会影响产前活力，导致男性健康增加，女性健康下降。较稀有的等位基因（372H）在芬兰语中的频率为 0.221，在德语中的频率为 0.285，在英国人群中的频率介于这两者之间。研究发现，HH 纯合子的风险比 NN 组高 1.31 倍（95% 置信区间，1.07-1.61）。此外，在所有年龄段的正常女性对照中，与 Hardy-Weinberg 平衡预期的纯合子相比，纯合子显着缺乏，而在男性中，纯合子过多：HH 组女性的估计适合度为 0.82，男性的适合度为 1.38。男性。作者认为基因型的差异可能是由于选择造成的，并得出结论，BRCA2 的这种变异也可能以性别依赖性方式影响胎儿的存活。

用于评估 N372H 变异影响的功能分析表明，根据国际癌症研究机构（IARC）分类系统，N372H 是 1 类变异（非致病性或无临床意义）（Guidugli et al., 2014））。

.0014 乳腺癌-卵巢癌，家族性，易感性，2

BRCA2、IVS23AS、AG、-2

Sarantaus et al.（2000）研究了芬兰乳腺癌家族中的复发性BRCA2突变（BROVCA2；612555），在内含子23的剪接供体位点-2位置处发生A到G的转变。在携带该突变的9个芬兰家族中，Sarantaus等人（2000）通过单倍型分析发现，该突变的遗传被估计始于7至11代（150-200年）前。15 世纪后定居该国北部和东部地区的家庭起源分布以及随后 17 世纪的区域人口扩张也证明了这一点。

.0015 前列腺癌

BRCA2、1-BP DEL、6051A

Gronberg 等人（2001）描述了一个家庭，其中父亲和他的 4 个儿子在很小的时候就患有前列腺癌（176807）：分别为 51、52、56、58 和 63 岁。此外，3名女儿在47岁至61岁之间患有乳腺癌。在这个家族中，在BRCA2基因的外显子11中发现了截短突变6051delA，导致该蛋白质在密码子1962处提前终止。，杂合性的丧失表明另一个等位基因的变化支持了 BRCA2 基因在该家族中作为肿瘤抑制基因的作用。

.0016 乳腺癌-卵巢癌，家族性，易感性，2

BRCA2、4-BP DEL、NT3034

早发性乳腺癌患者（BROVCA2；van der Luijt et al.（2001）在BRCA2基因的外显子11（3034del4）中发现了4-bp缺失，作为外周淋巴细胞基因组DNA的新生突变（612555）并且没有明显的疾病家族史。使用高度多态性标记来确定亲子关系。Van der Luijt et al.（2001）认为这是BRCA2基因从头种系突变的首次报道。在一项关于复发性 BRCA2 突变的国际研究中，Neuhausen 等人（1998）调查了来自 7 个不同的西欧和北美国家携带该突变的 11 个家庭。

.0017 FANCONI 贫血，补充组 D1

BRCA2、IVS19AS、GA、-1

范可尼贫血补充组D1（FANCD1; 605724）参考细胞系HSC62，Howlett et al.（2002）鉴定了BRCA2基因中内含子19突变IVS19-1G-A的纯合性。该突变导致外显子 20 中 12 个核苷酸或 4 个氨基酸缺失。Howlett et al.（2002）认为该突变蛋白可能具有部分活性，因为 HSC62 患者具有相对较轻的临床范可尼贫血表型，而 HSC62 细胞仅具有适度的范可尼贫血表型。丝裂霉素C敏感性。

.0018 FANCONI 贫血，补充组 D1

BRCA2、2-BP INS、7691AT

范可尼贫血补充组D1（FANCD1; 605724）细胞系EUFA423，Howlett et al.（2002）鉴定出2个BRCA2突变。一种是在外显子15的7691位核苷酸处插入AT，另一种是在外显子27（600185.0019）的9900位核苷酸处插入A。这两种突变都会产生移码，预计会编码羧基末端截短的 BRCA2 蛋白。

.0019 FANCONI 贫血，补充组 D1

BRCA2、1-BP INS、9900A

范可尼贫血补充组D1（FANCD1; 605724）参考细胞系EUFA423，Howlett et al.（2002）发现BRCA2基因存在9900insA突变，与7691insAT（600185.0018）复合杂合。9900insA突变等位基因先前在乳腺癌家族中被发现（Breast Cancer Linkage Consortium, 1999）。

.0020 FANCONI 贫血，补充组 D1

BRCA2、7235G-A

范可尼贫血（FANCD1; 605724）细胞系EUFA579，Howlett et al.（2002）在BRCA2基因的1个等位基因上的外显子13的核苷酸7235处鉴定出G到A的转变，以及在另一个等位基因（600185.0021）上的5837TC到AG的突变。

.0021 FANCONI 贫血，补充组 D1

BRCA2, 5837TC-AG

来自范可尼贫血患者的 EUFA579 细胞系（FANCD1; 605724），Howlett et al.（2002）鉴定了 2 个 BRCA2 突变的复合杂合性：外显子 13 中的 7235G-A（600185.0020）和外显子 11 中的 5837TC 至 AG。

.0022 FANCONI 贫血，补充组 D1

BRCA2、8415G-T

范可尼贫血（FANCD1; 605724）细胞系 AP37P，Howlett 等人（2002）在 BRCA2 基因外显子 18 的核苷酸 8415 处鉴定出 G-to-T 颠换。该突变为复合杂合性，在外显子20（600185.0023）第8732位核苷酸处发生C-A颠换。

.0023 FANCONI 贫血，补充组 D1

BRCA2、8732C-A

讨论范可尼贫血复合杂合状态下发现的BRCA2基因第20外显子第8732位核苷酸的C-A颠换（FANCD1; 605724）细胞系AP37P，Howlett等人（2002），参见600185.0022。

.0024 已从数据库中删除

.0025 重新分类 - 意义未知的变体

BRCA2、THR2722ARG

该变体以前的标题为“乳腺癌-卵巢癌，家族性，易感性，2”，现已根据 Fackenthal 等人（2002）的勘误表中讨论的结果重新分类。

Fackenthal等人（2002）通过检查几个BRCA2突变是否存在潜在的外显子剪接增强子（ESE）破坏突变，发现BRCA2基因第18号外显子的第8393位核苷酸处存在C-G转变。这种转变导致了 thr2722-to-arg（T2722R）突变，该突变与乳腺癌家族（612555）中受影响的个体分离，并破坏了 3 个潜在的 ESE 位点。RT-PCR 分析证实，该突变导致外显子跳跃，导致 BRCA2 外显子 17 和 19 出现框外融合。该突变导致有害的蛋白质截短。

Fackenthal 等人（2002）的作者在一份勘误表中指出，他们和其他人已经对全长 T2722R RT-PCR 产物进行了测序，并多次发现突变型和野生型等位基因均可检测到。因此，假定的 T2722R 特异性外显子跳跃事件并不完整。由于这一证据表明外显子跳跃可能无法完全渗透到血细胞中，因此作者建议将 BRCA2 T2722R 等位基因视为未分类的变体，直到进一步分析可以提供乳腺上皮细胞中临床有害行为的明确证据。

.0026 前列腺癌

BRCA2、1-BP INS、2558A

Edwards 等人（2003）在 6 名前列腺癌患者（176807）中发现了 BRCA2 基因的 6 个截短突变之一，其中一个是在 2558 号核苷酸后插入了 1 个腺嘌呤。

.0027 FANCONI 贫血，补充组 D1

威尔姆斯瘤（包括）

神经胶质瘤易感性 3，包括

髓母细胞瘤，包括

BRCA2、2-BP DEL、886GT

范可尼贫血

范可尼贫血补充组D1（FANCD1；605724），Hirsch et al.（2004）鉴定了 BRCA2 基因突变的复合杂合性：遗传自父亲的外显子 8 中的 2-bp 缺失（886delGT），以及外显子 18 中的 8447T-A 颠换，导致leu2740-三元取代（L2740X; 600185.0028），遗传自母亲。

肾母细胞瘤/髓母细胞瘤/胶质母细胞瘤

兄弟2人患有肾母细胞瘤（WT1；194070）和脑肿瘤，Reid et al.（2005）鉴定了 2 个截短的 BRCA2 突变：父系遗传的 886delGT，预计会在 8 个 BRC 重复之前在密码子 223 处截短蛋白质，以及母系遗传的外显子 11 中的 5873C-A 颠换，导致ser1882-to-ter替换（S1882X; 600185.0031）预测会截断蛋白质，导致 BRC7 和 BRC8 缺失。一名男孩患上胶质母细胞瘤（GLM3；613029）；另一人患有复发性髓母细胞瘤（MDB；155255）以及前B细胞急性淋巴细胞白血病。两个孩子都没有范可尼贫血的典型临床特征。当家人出现时，没有一级或二级亲属患有癌症；然而，男孩去世后，他们的母亲在 45 岁时患上了乳腺癌，而他们的姑妈也在 48 岁时患上了乳腺癌。

Alter 等人（2007）将这种突变纳入了与 FANCD1 患者中发现的 BRCA2 突变相关的临床和分子特征分析中。他们指出 886delGT 突变与脑肿瘤有关。他们还得出结论，一小部分携带 BRCA2 双等位基因突变的患者的表型严重程度是独特的，其发病早、白血病和特定实体瘤的发病率较高。这些特征可能包括范可尼贫血的极端变体。

.0028 FANCONI 贫血，补充组 D1

BRCA2、LEU2740TER

讨论范可尼贫血互补组D1（FANCD1；605724），Hirsch 等人（2004），参见 600185.0027。

.0029 FANCONI 贫血，补充组 D1

BRCA2、GLU1550TER

范可尼贫血补充组D1（FANCD1；FANCD1；605724），Hirsch et al.（2004）鉴定了 BRCA2 基因突变的复合杂合性：4876G-T 颠换，导致 glu1550-to-ter（E1550X）取代，以及 7757T-C 转换，导致 leu2510 -专业替代（L2510P；600185.0030）。

.0030 FANCONI 贫血，补充组 D1

BRCA2、LEU2510PRO

讨论范可尼贫血互补组D1（FANCD1；605724），Hirsch 等人（2004），参见 600185.0029。

.0031 威尔姆斯肿瘤

神经胶质瘤易感性 3，包括

髓母细胞瘤，包括

BRCA2、SER1882TER

探讨肾母细胞瘤（WT1；WT1）患者复合杂合状态下发现的BRCA2基因ser1882-to-ter（S1882X）突变。194070）和Reid等人的脑肿瘤（2005），参见600185.0027。

.0032 FANCONI 贫血，补充组 D1

BRCA2、GLN3066TER

讨论补充组D1范可尼贫血（FANCD1；605724），Alter 等人（2007），参见 600185.0009。该突变源自 9424C-T 转变。

.0033 FANCONI 贫血，补充组 D1

BRCA2、IVS7DS、GA、+1

范可尼贫血补充组D1（FANCD1；605724），Wagner et al.（2004）在BRCA2基因第7内含子IVS7+1G-A中发现了一个剪接位点突变，存在复合杂合性提前终止突变。两姐妹分别在 3 岁和 1.8 岁时患上了急性髓细胞白血病。Alter 等人（2007）将这些患者纳入了与 FANCD1 患者中发现的 BRCA2 突变相关的临床和分子特征分析中。

.0034 FANCONI 贫血，补充组 D1

BRCA2、IVS7DS、TG、+2

范可尼贫血补充组D1（FANCD1；605724），Wagner et al.（2004）在BRCA2基因的内含子7中发现了一个剪接位点突变，IVS7+2T-G，复合杂合性有4-bp缺失。其中一个兄弟在一岁之前就患上了急性髓细胞白血病，另一个兄弟患上了肾母细胞瘤。Meyer et al.（2005）发现的一位不相关的患者也携带这种突变；他还患上了急性粒细胞白血病。Alter 等人（2007）将这些患者纳入了与 FANCD1 患者中发现的 BRCA2 突变相关的临床和分子特征分析中。