南斯-霍兰综合症; NHS

NANCE-HORAN 综合症
白内障牙科综合症
白内障，X染色体连锁，有哈钦森牙齿
中眼白内障综合征

Nance-Horan 综合征（NHS）是由染色体 Xp22 上的 NHS 基因（300457）突变引起的。

▼ 说明

Nance-Horan 综合征（NHS）是一种 X 染色体连锁疾病，其特征为先天性白内障、牙齿异常、畸形特征，在某些情况下还包括智力低下（Burdon 等人总结，2003）。

▼ 临床特征

受影响的男性患有密集的核性白内障，并且经常出现小角膜。女性携带者可能会出现后 Y 缝白内障，角膜较小，视力仅略有下降。Horan 和 Billson（1974）描述了一个家庭，其中 2 个兄弟患有缝状白内障，如已知的 X 染色体连锁（302200），与哈钦森切牙有关（但没有梅毒的证据）。两姐妹和母亲尽管视力正常，但后 Y 形缝周围出现点状混浊，牙齿变化与兄弟相似。母亲的舅舅在三岁时接受了白内障手术。Nance等人（1974）描述了一个受到广泛影响的家庭，其中患有白内障和杂合子晶状体改变的男性和携带者女性分别有牙齿异常，而没有晶状体改变的人则没有。受影响的男性患有小角膜。其中两人在童年时期拔除过中齿（位于上切牙中央的多生牙），其他人则拔除了其他多生牙。在杂合子中发现了螺丝刀门牙。受影响的男性具有突出、前倾的耳廓和较短的掌骨。van Dorp 和 Delleman（1979）报告了另一个患有 Nance-Horan 综合征的家庭。他们强调了大的、前倾的耳廓和牙齿异常（不规则的纵裂、圆锥形的门牙，以及在某些情况下的多生牙）之间的联系。Bergen（1997）得出结论，Waardenburg等人（1961）报道的家庭与van Dorp和Delleman（1979）报道的家庭相同。

Bixler et al.（1984）报告了另外两个亲属。其中一例中，这名杂合女性的一只眼睛失明，据报道已拔除多余的中切牙。该综合征是否与Walsh和Wegman（1937）报告的家庭中的综合征（302200）相同尚不完全确定。Maumenee（1988）认为它们是同一种疾病。Walpole 等人（1990）拍摄了受影响的母子的照片，并指出了大而突出的耳朵和鼻子以及高鼻梁。他们认为超过五分之一的受影响男性都有智力障碍或发育迟缓的特征。

Li等（2015）报道了一个中国家庭，其中3代以上10名成员（4男6女）患有Nance-Horan综合征。4名男性的眼部表现为双侧严重早发性白内障并伴有小角膜。专性杂合女性具有从完全混浊到晶状体透明的可变表型，大多数患者观察到双侧晶状体混浊，2例出现小角膜。严重的视力障碍导致大多数受影响的男性和女性携带者出现眼球震颤和斜视。所有受影响的男性都有相似的面部特征，包括大的前倾耳廓和间隔较宽的牙齿，牙齿边缘有凹口或锯齿状。在专性携带者女性中，牙齿异常通常不太严重。

▼ 测绘

Stambolian等人（1989）发现NHS与位于Xp上的2个DNA标记（DXS43和DXS84）连锁的暗示。进一步的连锁研究可能有助于解决这两种形式的X染色体连锁白内障之间的关系问题。两者似乎都在 Xp 上。Stambolian et al.（1989, 1990）证明了与 Xp22.3-p21.1 区域中的几个 DNA 标记的连锁。在 theta = 0.0 处与 DXS41 连锁时获得的对数分数为 7.07。他们认为人类的 NHS 可能与小鼠中的 Xcat 基因座同源。Xcat 突变会导致半合子男性和纯合子女性的晶状体完全混浊（Favor 和 Pretsch，1987，1990）。小鼠基因座与低磷血症基因座密切相关以及人类低磷血症和 NHS 均与 DXS41 紧密相关的事实表明 X 染色体的该区域存在保守的同线性基因块。Stambolian 等人（1994）使用从种间杂交获得的携带 Xcat 突变的回交后代，对基因组 DNA 进行 Southern 分析和 PCR 分析，分别鉴定 RFLP 和简单序列长度多态性。因此，他们将 Xcat 基因的位置细化到 2-cM 区域，从 Xcat 突变的考虑中排除了几个基因，并提出了候选基因。

Zhu等人（1990）发现与来自Xp22.3-p22.2上DXS85基因座的探针连锁时，在theta = 0.16处的lod分数为1.662。另见 Lewis 等人（1990）。在van Dorp和Delleman（1979）先前研究的一个荷兰家系中，Bergen等人（1994）发现与3个Xp标记DXS207、DXS43和DXS365密切连锁。多点连锁分析表明该基因近端位于DMD（300377）附近，远端位于STS（300747）附近。

Toutain et al.（2002）对11个多重NHS家族进行连锁分析，结果显示所有测试家族的致病基因都定位到Xp22区域，并且在theta = 0.00时组合最大2点lod评分为9.94在RS1位点（312700）处获得。在 2 个孤立家族中观察到与标记 DXS1195 的重组，改善了 NHS 基因在端粒侧的定位。这些结果与之前的数据相结合，将 Xp22.13 区域中端粒侧的 DXS1195 和着丝粒侧的 DXS999 之间的 NHS 基因间隔缩小至 1 Mb 左右。5个基因编码外显子的直接测序或SSCP分析（SCML1, 300227; SCML2，300208；STK9，300203；RS1，312700；位于关键区间的PPEF1, 300109）未能在12名无关的NHS患者中检测到任何突变，因此这些基因与NHS有关的可能性极小。

▼ 分子遗传学

Burdon 等人（2003）通过研究 Horan 和 Billson（1974）首次发现 Nance-Horan 综合征的澳大利亚大家族，证实了该疾病基因座定位于 Xp22.13 上 1.3-Mb 的间隔。在该家庭和其他 4 个 NHS 家庭中，他们在一个新基因中发现了蛋白质截短突变，他们将其称为 NHS（参见 300457.0001-300457.0004）。

Ramprasad等（2005）报道了一个包含8名受影响男性的4代家庭，他们遗传了X染色体连锁发育性晶状体混浊和小角膜。该家族的一些成员有轻度至中度非眼部临床特征，提示 Nance-Horan 综合征。通过精细定位，作者将疾病基因定位到 Xp22.13。突变筛查发现NHS基因存在截短突变（Q39X；300457.0005）在所有受影响的男性和携带者女性中，但在未受影响的家庭成员或对照中没有。作者得出结论，患有 X 染色体连锁白内障的家族应仔细检查眼部和非眼部特征，以排除 Nance-Horan 综合征。RT-PCR 分析并未表明无义介导的 mRNA 衰减是临床异质性的可能机制。

在van Dorp和Delleman（1979）报告的受影响的家庭成员中，Floijn等人（2006）发现了NHS基因的突变（300457.0006）。Florijn 等人（2006）还在另外 3 个 NHS 家族中发现了 NHS 基因的突变。

Li等人（2015）在一个患有Nance-Horan综合征的中国家庭的受影响成员中发现了NHS基因中的移码突变（300457.0009），该突变与该家族中的疾病分离，并且在100个匹配的对照中未发现该突变。

▼ 细胞遗传学

Van Esch et al.（2007）报道了一名患有严重脑病、先天性白内障和法洛四联症的 10 个月大男婴，其染色体 Xp22.2-Xp22.13 处存在半合子从头 2.8-Mb 微缺失，包括 CDKL5 （300203）和NHS基因。他患有小眼症、难治性肌阵挛性癫痫发作和肌张力低下。临床特征与 Nance-Horan 综合征和发育性癫痫性脑病-2（DEE2；300672），这是由CDKL5基因突变引起的。

Liao et al.（2011）报道了两名台湾兄弟临床诊断为 Nance-Horan 综合征，与其遗传自母亲的染色体 Xp22.13 的 915 kb 缺失有关。这些男孩患有先天性白内障、精神运动发育迟缓、智力低下、长脸、突出的鼻子、螺丝刀形状的门牙和宽阔的牙齿。两人还患有扁平足和拇外翻。一名患有不完全隐睾，另一名患有自闭症。母亲智力正常，右眼局限性后囊下白内障，左眼轻度核硬化。删除区域范围从16,853,030到17,768,574，包括REPS2（300317）、NHS、SCML1（300227）和RAI2（300217）基因。研究结果表明，涉及 NHS 基因的基因组重排可导致 Nance-Horan 综合征，并表明该区域其他基因的缺失导致了这些患者中观察到的严重表型和其他临床特征。