肝配蛋白受体 EphA4；EPHA4
HEK8
SEK, 小鼠, 同源词
TYRO1
HGNC 批准的基因符号：EPHA4
细胞遗传学定位：2q36.1 基因组坐标（GRCh38）：2:221,418,027-221,574,202（来自 NCBI）
▼ 说明
受体蛋白酪氨酸激酶（PTK）是结构相关的蛋白质超家族。这些受体具有 3 个功能域：胞内酪氨酸激酶催化域、单个跨膜域和胞外配体结合域。配体与受体 PTK 的结合导致受体二聚化、自磷酸化和磷酸化级联的启动，最终导致细胞的生物反应。受体PTK的EPH/ELK亚家族包括EPHA3（179611）和EPHB2（600997）。有关 Eph 受体及其配体（肝配蛋白）的更多背景信息，请参阅 179610。
▼ 克隆与表达
Fox等人（1995）使用简并PCR和文库筛选来鉴定人类胎儿脑中EPH/ELK家族的成员。他们鉴定出3个新基因：HEK7（EPHA5；600004）、HEK8、HEK11（EPHA7；602190）。HEK8编码986个氨基酸的多肽。人体组织的 Northern 印迹分析表明，HEK8 广泛表达，具有多种转录物大小。
HEK8 的大鼠同源物由 Lai 和 Lemke（1991）描述，小鼠同源物由 Gilardi-Hebenstreit 等人（1992）描述，鸡同源物由 Sajjadi 和 Pasquale（1993）描述。
▼ 基因功能
Cowan等人（2000）利用对发育中的后脑进行免疫组织化学分析，检测到后脑和底板（包括穿过中线的轴突）中Epha4的表达。
神经胶质细胞和神经元之间的通讯被认为是通过重塑突触功能的关键参数。Murai等人（2003）将EphA4酪氨酸激酶受体定位于成人海马锥体神经元的树突棘。EphA4配体ephrin-A3（601381）定位于包围棘的星形胶质细胞过程。研究发现，ephrin-A3 激活 EphA4 可诱导脊柱回缩并降低脊柱密度，并抑制相互作用扭曲脊柱形状和组织。Murai et al.（2003）得出结论，神经胶质细胞在这两个分子之间的排斥性串扰调节了突触连接的结构。
脊髓中产生运动的局部电路被称为中枢模式发生器。这些为行走过程中的正常肢体交替提供了协调的双边控制。缺乏EphA4受体或其配体肝配蛋白B3（602297）的小鼠的离体脊髓失去了左右肢体交替，而是表现出同步性。Kullander et al.（2003）将EphA4阳性神经元鉴定为运动中枢模式发生器的兴奋性成分。Kullander 等人（2003）得出的结论是，由于局部基因重新布线，可能会发生剧烈的运动变化，并确定了正常运动行为发展所需的基因。
Ephrins 及其受体通过调节小 Rho GTPases 在轴突引导和生长锥塌陷中发挥关键作用。Shi et al.（2007）表明，Epha4依赖性生长锥塌陷需要α-2-chimerin（118423）。在大鼠大脑和皮质神经元中检测到 α-2-嵌合蛋白的显着表达，并且在突触后密度部分中富集。α-2-嵌合蛋白的 SH2 结构域以激酶依赖性方式与大鼠脑中的 Epha4 特异性相互作用。肝配蛋白-A1（EFNA1；191164）刺激的Epha4激活导致α-2-嵌合蛋白磷酸化，并增加α-2-嵌合蛋白对Rac1（602048）的GAP活性，这是Epha4依赖性生长锥塌陷所必需的。
Gallarda et al.（2008）报道，在轴神经内，离散传入和传出通路的建立取决于共同延伸的感觉和运动投射之间的协调信号传导。这些异型轴突-轴突相互作用需要由同源感觉轴突肝配蛋白-A 配体激活的运动轴突 EphA3（179611）/EphA4 受体酪氨酸激酶。小鼠中跨轴肝配蛋白-A-至-EphA信号传导的基因消除引发了剧烈的运动感觉错误接线，最终导致近端传入通路内的功能性传出神经。Gallarda et al.（2008）得出的结论是，运动行为背后的关键回路的有效组装关键取决于将运动和感觉投射分解为离散路径的跨轴信号相互作用。
▼ 动物模型
Dottori et al.（1998）通过基因打靶产生了EphA4缺失小鼠。这些小鼠的皮质脊髓束和前连合存在缺陷。由于皮质脊髓束中未检测到EphA4表达，Dottori等人（1998）提出了一种模型，其中轴突上的肝配蛋白配体感知皮质脊髓束周围脊髓细胞上的EphA4。Leighton et al.（2001）通过分析使用PLAP（171800）作为轴突标记的改良基因捕获方法产生的EphA4突变体，重新审视了EphA4是否具有配体功能的问题。与目标 EphA4 突变体一样，纯合 EphA4 基因捕获小鼠表现出跳跃的袋鼠步态，并且皮质脊髓束和前连合存在引导缺陷。然而，Leighton et al.（2001）发现了皮质脊髓束神经元本身表达EphA4的证据。首先，在运动皮层第 5 层以及其他层中观察到 X-gal 染色。其次，皮质脊髓束轴突沿其长度表现出PLAP染色，包括在内囊、锥体交叉处和脊髓中，其中该模式与皮质脊髓束轴突及其侧支分支的表达一致。在纯合子中，PLAP 染色显示锥体交错处的背中线存在异常投影，表明皮质脊髓束轴突存在交叉缺陷。Leighton等人（2001）得出结论，EphA4确实可能充当皮质脊髓束中的受体，这一模型得到了EphA4激酶缺陷小鼠的分析进一步支持。
Kullander 等人（2001）培育了表达突变 EphA4 受体的小鼠，这些受体要么缺乏激酶活性，要么激酶活性严重下调。Kullander et al.（2001）证明EphA4作为受体是皮质脊髓束形成所必需的，为此它需要一个活性激酶结构域。相反，前连合的形成是由激酶死亡的 EphA4 拯救的，这表明在该结构中 EphA4 充当配体，其激酶活性不是必需的。出乎意料的是，细胞质的无菌-α 基序结构域并不是 EphA4 功能所必需的。
