CONFETTI 鱼鳞病; IWC

红皮病、鱼鳞病、先天性网状病；CRIE
小羽斑鱼鳞病、普遍脱发、先天性鱼鳞病和外翻; MAUIE
毛伊综合症

此条目中代表的其他实体：

网状红角化病，包括
AARAU 病，包括

有证据表明五彩纸屑鱼鳞病（IWC）是由染色体 17q21 上的 KRT10 基因（148080）杂合突变引起的。

▼ 说明

五彩鱼鳞病（IWC），也称为先天性网状鱼鳞病样红皮病（CRIE），是一种罕见的皮肤病，其特征是正常皮肤的岛状物缓慢增大，周围有网状的红斑鱼鳞病斑块。这种情况始于婴儿期，表现为层状鱼鳞病，在儿童晚期和青春期出现类似五彩纸屑的正常皮肤小岛。组织病理学结果包括带状角化不全、牛皮癣样棘皮症以及上表皮中带有双核细胞的角质形成细胞空泡化，有时与真皮中淀粉样蛋白沉积有关。超微结构异常包括由上表皮细丝网络形成的核周壳（Krunic 等人总结，2003）。

▼ 临床特征

Camenzind 等人（1984）报道了两名无关的儿童患有作者称之为“五彩纸屑型”鱼鳞病的疾病。第一个是一名患有先天性鱼鳞病样红皮病的 14 岁法国男孩，在童年早期接受局部维甲酸治疗后，他的上胸部开始出现白色皮肤岛，并逐渐向下扩散。扁平的白色斑点直径为 1 至 2 厘米，主要出现在躯干和四肢近端，面部除外，就好像患者被“喷上了五彩纸屑”。作者还指出，男孩有一个犯规的行为。气味让人想起丁酸。口服维甲酸治疗增加了白斑的数量，并延伸至下肢。红皮病和白皮肤的组织学检查相似，有不规则的棘皮表皮，覆盖有角化过度和角化不全的角化过度；所有检查的表皮中均存在颗粒层。第二位患者是一位患有先天性鱼鳞病样红皮病的 12 岁意大利女孩，在接受类视黄醇治疗之前，她的皮肤有白色五彩纸屑状的斑疹，其皮肤与法国男孩的正常皮肤相似，只是她的斑疹明显凹陷。相对于邻近皮肤。该患者在3岁时还出现腿部多毛症。红斑皮肤的组织学检查显示表皮增生、颗粒层缺失和角化不全角化过度。白色斑块检查显示正常皮肤，具有颗粒层、正角化角质层和正常表皮厚度。类维生素A治疗导致白斑数量和面积增加。

Brusasco等人（1994）重新研究了Camenzind等人（1984）最初描述的意大利女孩。18 岁时，她的皮肤呈鲜红色，伴有离散的角化过度和糠秕状脱屑，躯干上有明显正常的皮肤斑块，周围有红斑鳞屑皮肤。正常皮肤的区域不遵循任何特定的分布，稍微隆起，邻近的红色鱼鳞病皮肤具有网状图案。四肢和脸上也出现了小白斑。掌跖表面呈橙红色，角化过度，斑纹增多，指甲杵状。此外，患者有明显的多毛症，尤其是四肢，并有轻度外翻。未发现皮肤外异常，所有实验室检查（包括激素水平）均正常。正常皮肤的穿刺活检仅显示轻度正角化过度角化，而红斑角化皮肤则显示角化不全角化过度、颗粒层缺失、棘层肥厚、数个核分裂、表皮浅层中一些角质形成细胞的核周空泡化、少量双核角质形成细胞，真皮血管扩张，单核细胞浸润真皮浅层。在超微结构上，最显着的发现是在空泡浅表角质形成细胞和双核角质形成细胞中存在以杯状或碗状核周团块形式沉积的颗粒物质。这种材料与糖蛋白非常相似，由非常细的交错丝组成，具有突出的交叉点，形成颗粒状外观。Brusasco 等人（1994）指出，该患者的超微结构发现与 CRIE 的超微结构发现有很强的相似性，其定义为一种特殊的模式，涉及细指叉细丝的 3 维网络，在上表皮的空泡角质形成细胞中形成核周壳。根据临床、光镜和超微结构特征，他们得出结论，“五彩纸屑鱼鳞病”和 CRIE 是同一种疾病。Brusasco 等人（1998）在对这名 23 岁意大利女性的进一步报告中指出，她的四肢伸肌表面出现了几个色素沉着过度的 3 至 5 毫米斑疹。这些病变几乎是黑色的，并且有合并成黑色不规则区域的倾向。它们仅位于红色鱼鳞病皮肤上，而不位于正常皮肤的小斑块上。在其他患有这种疾病或其他鱼鳞病的患者中尚未观察到这一特征。光学显微镜显示 CRIE 的典型特征，以及真皮浅层血管周围淋巴组织细胞浸润。电镜和免疫组织化学显示，病变与鱼鳞病皮肤密切相关，深色是由于活化的树突状黑素细胞中黑素体积聚所致。没有观察到淀粉样蛋白沉积。Brusasco 等人（1998）假设 CRIE 中存在一种不寻常的炎症后色素沉着过度反应，以响应持续的炎症过程。角质形成细胞中缺乏色素沉积可能是由于转移缺陷造成的，或者这一发现可能反映了表皮的增生刺激。

Krunic 等人（2003）报道了一名 32 岁的白人，自出生以来就有红色、鳞状皮肤的病史。10岁时，他的躯干和四肢出现了越来越大的白斑。体格检查显示面部、躯干和四肢有弥漫性强烈红斑，上躯干和背部有细小的鳞屑和离散的角化过度斑块。腹部、上胸部和背部有明显正常的皮肤。在四肢上，正常未受影响的皮肤区域散布着红色鳞状斑块，形成网状图案。受影响的红斑皮肤的组织病理学研究显示角化过度、厚颗粒层、棘层肥厚和一些角质形成细胞中的核旁空泡形成。超微结构研究显示，空泡角质形成细胞内有双核细胞和颗粒状丝状核旁物质。

Choate等（2010）总结了五彩斑鱼鳞病（IWC）的临床特征，这是一种非常罕见的散发性严重皮肤病，患者出生时因皮肤屏障功能缺陷、鳞屑突出和掌跖角化病而患有红皮病。皮肤完整性差会导致细菌感染，并且常常会损害生长和发育。在生命的早期，身体表面会出现数百到数千个苍白的五彩纸屑状斑点，并且随着时间的推移，数量和大小都会增加。鱼鳞病皮肤的组织学显示，基底层以上表皮增厚，分化紊乱，核周空泡化，缺乏颗粒层，角化过度，角质层细胞核滞留。Choate et al.（2010）研究了7个具有IWC特征的家族。对不同家族的五彩纸屑斑点的活检显示，这些斑点具有正常的组织学，与代表正常干细胞克隆扩增的回复体一致。

Spoerri 等人（2015）检查了 6 名无关的 IWC 和 KRT10 基因突变患者，并一致观察到除鱼鳞病皮肤外的其他异常。作者指定耳朵畸形、乳头发育不全和肢端多毛症作为诊断 IWC 的主要标准，此外还有先天性红皮病、严重程度不一的鳞屑以及存在健康的皮肤斑点（“五彩纸屑”）。更多可变特征被认为是次要标准，包括出生时的胶棉膜、眼睑外翻、眉毛和睫毛稀疏、斜视、眼球震颤、指甲畸形（包括大月牙和长指甲板）、掌跖角化过度以及健康斑点内的色素沉着过度。所有 6 名先证者均较其年龄矮，尽管只有 1 名患者的身高比平均值低 3 个标准差以上，而且所有先证者的体重均较其年龄低。鉴于这些患者始终存在外胚层畸形，作者建议将 IWC 分类为一种综合征。

Lim et al.（2016）研究了一名 28 岁的白人男性（IWC100），该男性出生时患有轻度红斑、广泛脱屑以及轻度掌跖角化症。检查显示轻度外翻，但没有耳朵、乳头或指甲畸形。他的伸肌面、腋窝和肘前区域有较厚的角化过度，细小的鳞屑覆盖了他的整个身体，包括头皮。五彩纸屑状的白斑首次出现是在他二十岁出头的时候，但仅限于前臂，直径小于 5 毫米。受影响皮肤的组织病理学显示棘层肥厚、角化不全、颗粒层缺失和核周空泡形成；相反，白点显示正常的组织学。

Saito等人（2017）报道了一名7个月大的男孩，其父亲是非亲属，母亲是加勒比黑人，出生时患有红皮病，患有全身性鱼鳞病。掌跖有厚厚的附着鳞片，但在出生后第一周几乎完全消失。头皮上的头发和睫毛都稀疏了。3个月大时，患者出现广泛的剥脱性变化，前臂和小腿上出现厚厚的鳞屑。他的颈部、膝盖和脚跟周围也有色素沉着过多的外生性乳头状瘤病变，该病变在另外 3 个月内消退。临床诊断可能是非大疱性鱼鳞病样红皮病。

临床变异性

Elbaum 等人（1995）报道了一名 17 岁的白人男孩，患有小耳廓、普秃、先天性鱼鳞病和外翻，作者将这些特征称为“MAUIE 综合征”。出生时，他的皮肤看起来像烧伤或烫伤，之后出现广泛的红斑鳞屑，并出现 1 厘米的正常皮肤岛。他的耳朵发育不全，听力学检查显示轻度听力损失，尽管由于耳道结垢导致测试不完整。他的指甲也略有增厚，牙齿也出现轻微异常，有一些裂纹和许多牙冠。皮肤活检显示真皮内均匀角化不全、颗粒层缺失和少量单核细胞。他的头皮上出现一个快速生长的肿瘤，组织病理学显示为鳞状细胞癌（SCC）。肿瘤在最初切除后不久就复发了；使用莫氏显微照相技术将其切除，患者开始接受口服视黄醇治疗。

Hendrix 等人（1997）描述了一名 30 岁的白人女性，其特征为 MAUIE 综合征，且早期出现多发性鳞状细胞癌。出生时，她出现全身红斑、鳞屑和脱发。检查发现小耳廓、普秃、鱼鳞病、外翻。她的皮肤呈弥漫而强烈的红色，躯干上散布着1至2厘米的略凹陷的苍白岛屿。她的手上有一些裂痕，四肢有小糜烂。她的皮肤紧绷，无法握紧拳头。她的牙列很差，但牙齿看起来很正常。活组织检查显示角化过度伴角化不全、颗粒细胞层缺失、棘皮症伴网状脊“四角形”，以及中度扩张的乳头状真皮血管数量增加。明显未受累皮肤的邻近区域显示出最小的异常，主要由轻度角化症组成。听力检查显示她没有听力损失。

Burger等人（2020）对Elbaum等人（1995）和Hendrix等人（1997）最初报道的2例MAUIE综合征患者进行了随访。两名患者均患上多种皮肤鳞状细胞癌，并均死于侵袭性鳞状细胞癌，男孩为 23 ，女子为 36 岁。

阿劳病

在瑞士阿劳，Itin 等人（2003）描述了一名 12 岁女孩患有他们认为的“新”角化障碍。患者出生后6个月出现寻常鱼鳞病（146700）样皮肤病。几年后，临床特征发生了很大变化。患者出现角化过度、轻微鳞屑的条纹，并在躯干和四肢上出现网状、偶尔呈环形分布的潜在红斑。在接下来的几年里，病变稳定，大小或分布没有显着变化。该患者最初的全身皮肤病变消失，并出现红斑角化条纹和斑块，这被认为与 CRIE 患者不同。组织病理学和超微结构发现是非特异性的，并且没有代谢紊乱的证据。具体来说，没有观察到 CRIE 的病理特征，例如角质形成细胞空泡化、双核细胞和核周壳。患者的父母非近亲结婚，家庭成员中没有任何人患有这种或任何类似的皮肤病。Itin 等人（2003）指出，他们患者的疾病与 CRIE 具有一些共同的临床特征（Marghescu 等人，1984），但仍然不同。由于与变异性红斑角化症（EKV；EKV；133200），Itin et al.（2003）筛选了几个连接蛋白基因的突变，但没有发现。Itin et al.（2003）推测这种角化障碍代表了一个孤立的新实体，他们建议将其称为“阿劳病”。

▼ 遗传

Krunic et al.（2003）在对 CRIE 的综述中指出，仅记录了少数散发性病例，表明新的显性突变是导致该病的原因。

▼ 测绘

Choate 等人（2010）比较了 1 名受试者患病和回复皮肤活检中血液和培养角质形成细胞的 DNA 基因型。与血液和疾病角质形成细胞相比，回复DNA在染色体17q上显示出一个大片段的拷贝中性杂合性丢失，从34.5 Mb延伸到78.7 Mb的端粒。来自该受试者的另外三个回复突变点也显示出从近端 17q 延伸到端粒的复制中性杂合性丢失，每个杂合性丢失都有不同的推断起始位点，这排除了简单的遗传嵌合。在每个回复体中，相同的亲本单倍型都丢失了，这与显性突变的丢失一致。Choate et al.（2010）随后分析了另外 5 名患者的 28 个回复点。所有回复突变体均显示 17q 延伸至端粒的杂合性拷贝数丢失。这些观察结果将疾病位点限制在 17q 上的一个区间，该区间包含编码 28 个 1 型角蛋白和 24 个角蛋白相关蛋白的基因簇。

▼ 分子遗传学

Choate et al.（2010）对亲子三人组的整个IWC临界期进行了测序，并鉴定了角蛋白10基因（KRT10；148080）在受影响的对象中。该突变废除了内含子6（148080.0015）的典型剪接受体位点，并且在回复突变点中不存在。对其他 6 个 IWC 家族的基因组 DNA 和疾病角质形成细胞 cDNA 进行 KRT10 测序，鉴定出所有 4 个单一家族中的新生突变，以及 2 个多重家族中的传递突变（参见，例如 148080.0016-148080.0018）。所有突变都会导致编码移码的 cDNA 进入相同的替代 C 端阅读框。突变包括 2 个额外的内含子 6 剪接受体突变、导致外显子 6 跳跃的内含子 6 剪接供体位点突变、外显子 7 中的 2 个移码突变以及产生过早剪接供体位点的外显子 6 突变。所有这些突变在对照染色体中都不存在，并且每个突变都在回复突变点中丢失。基于这些发现，Choate et al.（2010）得出结论，KRT10的突变导致五彩纸屑鱼鳞病。

Spoerri等人（2015）在6名患有IWC的先证者和其中1名先证者受影响的同卵双胞胎中，对KRT10基因进行了测序，并鉴定了杂合移码突变（参见例如148080.0023），所有这些都被预测会导致突变蛋白具有富含精氨酸的 C 末端。作者指出，已发表的 15 个 IWC 患者突变中有 6 个涉及 KRT10 内含子 6 的剪接受体位点，表明该 DNA 部分存在突变热点。

Lim等人（2016）对一名患有IWC的28岁白人男性（IWC100）的KRT10基因进行了测序，并鉴定出一个从头杂合的1-bp缺失（148080.0024）。

Saito等人（2017）通过对一名临床诊断为鱼鳞病样红皮病的7个月大男孩进行全外显子组测序，发现了KRT10基因（148080.0023）的从头剪接突变，并经Sanger测序证实。作者指出，此前曾在 3 例无关的 IWC 病例中报道过相同的突变（Diociaiuti et al., 2014；斯波里等人，2015；Hotz et al., 2016），并指出 IWC 的诊断通常会延迟到青春期或成年期，也就是出现正常皮肤斑点之后。

通过对 2 名诊断为 MAUIE 综合征的无关患者进行全外显子测序（最初由 Elbaum 等人（1995 年）和 Hendrix 等人（1997 年）报道），Burger 等人（2020 年）发现了杂合 KRT10 突变：该妇女患有IWC患者中描述的反复剪接变异（148080.0023），并且该男子有插入/缺失突变（148080.0025）。gnomAD 数据库中未发现这两种突变。Burger et al.（2020）指出，这些患者应该被重新分类为患有 IWC，并指出他们都表现出脱发并发展为侵袭性鳞状细胞癌。