非 SMC 凝缩蛋白 II 复合物子单元 D3; NCAPD3
凝缩蛋白 II 复合物，非 SMC 子单元 D3
染色体相关蛋白 D3；CAPD3
KIAA0056
HGNC 批准的基因符号：NCAPD3
细胞遗传学定位：11q25 基因组坐标（GRCh38）：11:134,150,113-134,225,461（来自 NCBI）
▼ 说明
凝缩蛋白复合物 I 和 II 在有丝分裂染色体组装和分离中发挥重要作用。两种凝缩蛋白都含有2个染色体（SMC）子单元的不变结构维持，SMC2（605576）和SMC4（605575），但它们含有不同组的非SMC子单元。NCAPD3 是定义凝缩蛋白 II 的 3 个非 SMC 子单元之一（Ono et al., 2003）。凝缩蛋白 II 在间期定位于细胞核（Martin et al., 2016 总结）。
▼ 克隆与表达
通过对从大小分级的未成熟骨髓细胞系 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nomura 等人（1994）克隆了 KIAA0056。推导的蛋白质含有1,507个氨基酸。Northern印迹分析检测到胎盘、肺、肝脏、骨骼肌、肾、前列腺和结肠中的中等表达，以及心脏、脑、胰腺、胸腺、睾丸和卵巢中的低表达。在脾脏、小肠和外周血白细胞中未检测到表达。
Ono等人（2003）通过数据库搜索CAPD2（NCAPD2）的同源物，鉴定出了NCAPD3，他们将其命名为CAPD3。CAPD3 蛋白由 1,498 个氨基酸组成，包含 4 个中心 HEAT 重复序列、4 个 C 端 HEAT 重复序列和 CDC2（116940）磷酸化位点的 C 端簇。HeLa 细胞核提取物的蛋白质印迹分析检测到 165-kD CAPD3 蛋白。
▼ 测绘
通过对一组人类-啮齿动物杂交细胞系进行 PCR，Nomura 等人（1994）将 NCAPD3 基因定位到染色体 11。
Gross（2018）根据NCAPD3序列（GenBank BC098398）与基因组序列（GRCh38）的比对，将NCAPD3基因定位到染色体11q25。
▼ 基因功能
Kittler等人（2004）利用核糖核酸内切酶制备的短干扰RNA（esiRNA）文库鉴定了细胞分裂所需的37个基因，其中之一是KIAA0056。这 37 个基因包括几个剪接因子，敲低这些剪接因子会产生有丝分裂纺锤体缺陷。此外，还发现一种假定的核输出终止子可以在敲除后加速细胞增殖和有丝分裂进展。
Ono 等人（2003）使用抗 CAPD3 抗体对 HeLa 细胞核提取物中的凝缩蛋白 II 复合物进行了免疫沉淀。蔗糖梯度离心和Western blot分析表明，凝缩蛋白II特异性子单元CAPH2（NCAPH2; 611230）、CAPD3、CAPG2（NCAPG2；608532）大约13.5S完成迁移。
▼ 分子遗传学
2例无血缘关系的常染色体隐性遗传原发性小头畸形22（MCPH22；P2和P4）患者 617984），Martin et al.（2016）鉴定出NCAPD3基因的纯合或复合杂合突变（609276.0001-609276.0003）。第一个患者的突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；第二名患者的突变是通过靶向测序发现的。这两种突变都随着家族中的疾病而分离。具有移码和剪接位点突变的 P2 比具有错义突变的 P4 具有更严重的表型。与对照组相比，两名患者的成纤维细胞均表现出染色体分离受损和有丝分裂凝聚恢复异常。在 P2 细胞中，这与中期和后期细胞数量增加、超细 DNA 桥增加、微核不同程度增加和非整倍性增加有关，所有这些都表明有丝分裂时的去连接失败。这些异常可能会降低神经细胞的增殖、活力和存活率，导致小头畸形。研究结果表明，突变破坏了凝缩蛋白依赖性有丝分裂染色体的完整性。
▼ 动物模型
Martin et al.（2016）发现，Ncaph2基因（611230）是与NCAPD3凝缩蛋白II复合物的一部分，具有杂合或纯合I15N突变的小鼠，与对照组相比，出现小头畸形，脑重量减轻，皮质表面减少。这些异常在纯合子小鼠中比在杂合子小鼠中更严重，与后期染色质桥增加以及与对照相比顶神经元祖细胞中染色体分离受损有关，导致神经元细胞增殖和存活率下降。有丝分裂纺锤体方向正常。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 小头畸形 22，原发性，常染色体隐性遗传
NCAPD3，1-BP DEL，1783G
常染色体隐性遗传原发性小头畸形22（MCPH22）患者（P2）617984），Martin et al.（2016）鉴定出 NCAPD3 基因中的复合杂合突变：外显子 15 中的 1-bp 缺失（c.1783_1784delG），预计会导致移码和提前终止（Val595SerfsTer34），以及 A-内含子3的to-G转变（c.382+14A-G；609276.0002），预计会导致移码和提前终止（Ser129MetfsTer1）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。ExAC 数据库中未发现这两种变体。患者细胞显示出低水平的野生型 NCAPD3 转录本和蛋白质，表明无义介导的突变转录本的 mRNA 衰减。Martin et al.（2016）认为突变导致NCAPD3功能显着丧失，但并非功能无效。
.0002 小头畸形 22，原发性，常染色体隐性遗传
NCAPD3、IVS3DS、AG、+14
讨论 NCAPD3 基因内含子 3（c.382+14A-G）的 A-G 转变，预计会导致移码和提前终止（Ser129MetfsTer1），在患者复合杂合状态下发现常染色体隐性遗传原发性小头畸形22（MCPH22；Martin et al.（2016），参见 617984），参见 609276.0001。
.0003 小头畸形 22，原发性，常染色体隐性遗传
NCAPD3、GLU1153ALA
常染色体隐性遗传原发性小头畸形22（MCPH22）患者（P4）Martin et al.（2016）在NCAPD3基因中发现了纯合的c.3458T-G颠换（C.617984），导致高度保守的残基处出现glu1153-to-ala（E1153A）取代。该变异在家族中随疾病分离，在 ExAC 数据库中未发现。患者细胞显示出正常水平的突变蛋白。
