核受体亚科 4，A 组，成员 2；NR4A2
核受体相关1；NURR1
T 细胞的核受体; NOT
转录诱导核受体; TINUR
HGNC 批准的基因符号：NR4A2
细胞遗传学定位：2q24.1 基因组坐标（GRCh38）：2:156,324,437-156,332,721（来自 NCBI）
▼ 说明
NR4A2 基因编码类固醇甲状腺激素受体，充当核受体转录因子。NR4A2 在大脑中具有特定作用，它影响基因表达并影响神经元的成熟和发育，特别是多巴胺能神经元（Levy 等人，2018 年和 Singh 等人，2020 年总结）。
▼ 克隆与表达
Mages等人（1994）分析了人类T细胞在促有丝分裂激活后的早期遗传反应，并鉴定了编码类固醇/甲状腺激素受体家族成员的基因（参见190160）。这种受体被他们称为NOT（T细胞核受体），具有类固醇/甲状腺激素受体的所有结构特征，但在细胞激活后快速且短暂地表达。在体内仅在大脑中观察到短暂的 NOT mRNA 表达。预测的598个氨基酸的NOT蛋白C端区域与NAK1/TR3/NUR77（NR4A1；139139），一种先前鉴定的人类孤儿类固醇受体。该蛋白序列与小鼠 Nurr1 基因有 99.5% 的相似度，该基因最初由 Law 等人（1992）报道，是核受体家族的成员，在大脑中高表达，并与立即早期反应基因产物 Nur77 相关。
人 T 淋巴细胞系 PEER 在佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯（PMA）和钙离子载体存在下通过细胞凋亡而死亡。Okabe等（1995）从凋亡的PEER细胞中克隆了一个基因，他们将其标记为TINUR（转录诱导核受体）。该基因编码 535 个氨基酸的蛋白质，属于 NGFIB/nur77 类固醇受体家族。他们发现TINUR基因在T细胞抗原受体复合物交联后1小时内被诱导表达（见186880）。（Okabe et al.（1995）克隆的TINUR基因可能是选择性剪接的Mages等人克隆的NOT基因的变体（1994）。）
Ichinose et al.（1999）和Torii et al.（1999）也克隆并鉴定了NURR1。Ichinose et al.（1999）鉴定出一种可能在胎儿大脑中表达的剪接变异体。
▼ 基因结构
Ichinose et al.（1999）和Torii et al.（1999）通过基因组序列分析确定单拷贝NR4A2基因包含8个外显子，跨度8.3 kb。他们注意到该基因中潜在的调控区域，包括 NFKB（164011）、CREB（123810）和 SP1（189906）的共有结合位点。
▼ 测绘
Mages等（1994）通过人仓鼠体细胞杂交分析和荧光原位杂交将NR4A2基因定位到染色体2q22-q23。
Stumpf（2022）根据NR4A2序列（GenBank AK291456）与基因组序列（GRCh38）的比对，将NR4A2基因定位到染色体2q24.1。
▼ 基因功能
NURR1参与促肾上腺皮质激素释放激素（CRH；CRH；122560），可能与类风湿性关节炎（RA；RA；180300）。McEvoy等（2002）通过免疫组织化学分析发现，与正常人相比，RA患者滑膜组织中NURR1的表达明显增强。Northern印迹分析显示NURR1的表达短暂但显着上调，但NOR1（NR4A3；NR4A3；600542）和NUR77（NAK1），经前列腺素E2、白细胞介素1B（IL1B；IL1B；147720）、肿瘤坏死因子（TNF；191160）。Reporter 和 EMSA 分析表明，这些介质还增强 NURR1 启动子的转录活性，特别是核因子 kappa-B（NFKB；164011）和CREB（123810）结合。McEvoy等人（2002）得出结论，NURR1诱导发生在多种炎症介质的下游，因此可能是炎症性关节炎抗细胞因子治疗的有效靶点。
Wallen-Mackenzie et al.（2003）发现胚胎小鼠中枢神经系统内的内源性RXR（见180245）配体在体内激活RXR和Nurr1形成的异二聚体。在 Nurr1-RXR 异二聚体介导的过程中，RXR 配体增加了存活的多巴胺能细胞和其他神经元的数量。
Martinat et al.（2006）确定NURR1和PITX3（602669）协同促进小鼠和人胚胎干细胞培养物终末成熟为中脑多巴胺神经元表型。这两个因素都不能单独诱导分化。
Pei等人（2006）在原代小鼠肝细胞中证明cAMP快速有效地诱导Nr4a1、Nr4a2和Nr4a3的表达。在体内，所有 3 个 Nr4a 受体的肝脏表达都是由 cAMP 轴响应胰高血糖素和禁食而诱导的，并且在糖尿病小鼠中表达增加。Pei等人（2006）得出结论，配体孤立的孤儿核受体NR4A家族的成员是糖异生激素控制中cAMP作用的下游介质。
NURR1 通过以单体、同二聚体或带有 RXR 的异二聚体的形式与靶基因结合，发挥转录因子的作用。Saijo et al.（2009）发现Nurr1抑制小鼠小胶质细胞和星形胶质细胞中促炎性神经毒性介质的表达。Nurr1表达减少导致小胶质细胞炎症反应加剧，星形胶质细胞进一步放大炎症反应，导致产生导致酪氨酸羟化酶（TH; 191290）-表达神经元。Nurr1通过对接NF-kappa-B（RELA;的p65子单元）发挥抗炎作用 164014）以信号依赖性方式作用于靶炎症基因启动子。随后，Nurr1 招募了 COREST 辅阻遏物复合体（参见 RCOR；607675），导致p65的清除和转录抑制。Saijo et al.（2009）得出结论，NURR1可以防止帕金森病（PD；PD;）中多巴胺能神经元的丢失。168600），部分是通过限制小胶质细胞和星形胶质细胞产生神经毒性介质。
Caiazzo et al.（2011）鉴定了最少的 3 个转录因子——Mash1（100790）、Nr4a2 和 Lmx1a（600298）——能够从 小鼠和人类成纤维细胞产生直接功能性多巴胺能神经元，而无需恢复为祖细胞阶段。诱导多巴胺能细胞释放多巴胺，并显示出以规则尖峰组织的自发电活动，与大脑多巴胺能神经元的起搏器活动一致。这3个因素能够在健康供体和帕金森病（168600）患者的产前和成年成纤维细胞中引发多巴胺能神经元转化。
▼ 生化特征
晶体结构
Wang et al.（2003）报道了NURR1配体结合域（LBD）的晶体结构，分辨率为2.2埃。NURR1 LBD 采用与核受体中激动剂结合、转录活性 LBD 类似的典型蛋白质折叠，但其结构有 2 个显着特征。首先，由于通常由配体占据的区域中几个大的疏水残基的侧链紧密堆积，因此 NURR1 LBD 不包含空腔。其次，NURR1 缺乏共激活剂的经典结合位点。尽管存在这些差异，作者发现 NURR1 LBD 可以在哺乳动物细胞中受到调节，并且他们表明转录活性与 NURR1 LBD 采用更稳定的构象相关。Wang et al.（2003）得出的结论是，他们的发现突出了核受体的独特结构类别，并定义了配体孤立核受体功能的模型。
▼ 分子遗传学
伴有语言障碍的智力发育障碍和早发性多巴反应性肌张力障碍-帕金森症
一名 9 岁男孩，患有智力发育障碍、语言障碍和早发性多巴反应性肌张力障碍-帕金森症（IDLDP；619911），Ramos et al.（2019）在NR4A2基因（601828.0003）中发现了一个从头杂合移码突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。
Wirth et al.（2020）在 2 名无关的 IDLDP 患者中发现了 NR4A2 基因的杂合移码突变（参见例如 601828.0003）。1例被证明是从头发生突变；另一病例的父母 DNA 无法获得。这些突变是通过全外显子组测序发现的。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
Singh 等人（2020）在 8 名无关的 IDLDP 患者中发现了 NR4A2 基因的杂合突变（参见例如 601828.0004-601828.0006）。在外显子组测序鉴定出 NR4A2 突变后，通过包括 GeneMatcher 计划在内的合作努力确定了这些患者。gnomAD 数据库中不存在任何变体。这些突变被证明是在所有 7 名可获得父母 DNA 的患者中从头发生的。有 1 个移码、1 个剪接位点、1 个无义突变和 5 个错义突变：4 个错义突变发生在 DNA 结合域中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计这些变体会导致单倍剂量不足的功能丧失。
关联待确认
由于Nurr1已被证明对多巴胺能细胞的发育和存活至关重要（参见动物模型），Xu等人（2002）研究了帕金森病（PD; PD; 168600）。他们分析了 105 名家族性 PD 患者、120 名散发性 PD 患者和 221 名年龄匹配的健康对照者的 NURR1 基因内含子 6 中的 7048insG 多态性。家族性PD（9.5%）和散发性PD（4.2%）的多态性纯合频率显着高于健康对照（0.9%），发生PD的比值比为8.4。多态性的杂合频率在患者和对照之间没有显着差异。
Cheng等（2003）对103例PD患者进行7048insG多态性研究，发现PD患者中该多态性杂合频率（39.8%）显着高于88例对照者（25%）（PD相对风险） = 2.03）。与晚发性PD患者相比，早发性PD患者（45岁及以下）的杂合性也有所增加。与Xu等（2002）的研究相反，Zheng等（2003）没有发现多态性纯合性与PD之间的关联。纯合性和弥漫性路易体病（127750）之间存在临界显着性关联。
由于NR4A2对于黑质多巴胺能神经元的分化至关重要，Le et al.（2003）对201名帕金森病患者和221名年龄匹配的未患病对照进行了遗传分析，以确定它是否是帕金森病的易感基因。他们在 107 名家族性帕金森病患者中的 10 名中发现了 NR4A2 第一个外显子中的 2 个突变，涉及 10 个等位基因，-291delT（601828.0001）或 -245T-G（601828.0002），但在任何散发性帕金森病患者或未受影响的患者中都没有发现。控制。这10人的发病年龄和临床特征与典型帕金森病患者没有差异。这些突变导致转染细胞系和受影响个体的淋巴细胞中 NR4A2 mRNA 水平显着降低。此外，NR4A2的突变影响了编码酪氨酸羟化酶（TH;）的基因的转录。191290）。这些突变以杂合状态存在，表明常染色体显性遗传。数据表明，NR4A2 突变可导致多巴胺能功能障碍，与帕金森病相关。
Zimprich 等人（2003）试图通过对 44 例家族性 PD 病例的 NR4A2 基因外显子 1 进行测序来复制 Le 等人（2003）的研究。所有指标患者均为白种人，来自中欧，根据英国脑库标准被诊断为 PD。平均发病年龄为 58 岁。所有病例均被认为有家族史，因为至少 1 名一级亲属报告有左旋多巴反应性静止性震颤和/或运动功能减退症状。在 44 例病例中，14 例至少有 1 名同胞受感染，30 例显示亲子遗传。所有患者的parkin突变（602544）均为阴性。Le 等人（2003）发现的 2 个 NR4A2 突变均未在这些患者中出现。Zimprich et al.（2003）得出结论，NR4A2 基因外显子 1 的序列改变并不是中欧家族性 PD 的主要原因。
Wellenbrock et al.（2003）在50名PD患者和至少1名患有PD的一级亲属中发现NR4A2基因的外显子1没有突变，这表明PD中NR4A2突变的频率低于以前假设的频率。
Hering et al.（2004）在424例PD患者中发现7048insG多态性为杂合状态148例（34.9%），纯合状态19例（4.5%）。与对照相比，研究结果没有显着差异。在 503 名 PD 患者中未发现 -291delT 和 -245T-G 突变。Hering et al.（2004）的结论是NR4A2在PD的发病机制中并没有发挥特定作用。Ibanez et al.（2004）没有在108个具有明显常染色体显性PD家族的先证者中鉴定出-291delT或-245T-G突变。
Liu等人（2017）对总共34项已发表的研究进行了系统回顾和荟萃分析，以研究NR4A2与帕金森病的关联。PD与NR4A2基因的内含子变异（IVS6+18insG；rs35479735）在隐性纯合模型下（OR为1.31，p = 0.003）。亚组分析显示，在隐性模型（OR为3.30，p = 0.02）或纯合模型（OR为3.43，p = 0.02）下，该变异对散发性PD有更强的影响。未观察到 rs12803 或 NR4A2 基因中的其他多态性与 PD 存在显着相关性。
▼ 动物模型
黑质和腹侧被盖区的多巴胺神经元调节运动和情感行为，并在帕金森病中退化（168600）。Zetterstrom等人（1997）表明，在这些细胞的已知表型标记出现之前，小鼠Nurr1就在发育中的多巴胺神经元中表达。他们还证明 Nurr1 是中脑多巴胺神经元发育的绝对必要条件。缺乏 Nurr1 基因的小鼠无法产生大脑多巴胺能神经元，活动减退，并在出生后不久死亡。Nurr1 的表达持续到成年期，杂合动物的大脑在其他方面看似健康，但多巴胺水平降低。作者认为，假定的 Nurr1 配体可能有助于治疗帕金森病和其他中脑多巴胺回路疾病。
Argyrofthalmidou等人（2021）将Nurr1+/-与表达与帕金森病（PD）有关的人类α-突触核蛋白（SNCA）A53T突变（163890.0001）的转基因小鼠杂交，获得多种基因型。Nurr1 -/- 基因型以预期的孟德尔比例出生，但在出生后死亡。α-突触核蛋白-A53T（ASYN（d）/Nurr1 -/+）纯合的 Nurr1 -/+ 小鼠（作者将其称为 2-hit 小鼠）与对照组相比，在 6 个月大时表现出总自发运动活性降低。然而，随着动物年龄的增长，下降幅度不那么明显，并且在 9 个月大时与对照组没有统计学差异。探索活动的下降归因于 Nurr1 表达水平。衰老的2次打击小鼠表现出与多巴胺能功能障碍一致且与人类PD相似的表型，包括体重减轻、驼背、严重僵硬性麻痹、运动障碍和恶病质，并过早死亡。2次打击小鼠出现黑质神经元变性、广泛的神经炎症和α-突触核蛋白聚集增强。运动障碍对左旋多巴有反应。具有转基因α-突触核蛋白杂合性（ASYN（s）/Nurr1 +/-）的ASYN（d）/Nurr1 +/+小鼠或Nurr1 +/-小鼠未出现PD样表型或病理。研究发现，在杂合或纯合 α-突触核蛋白过表达的衰老转基因小鼠中，Nurr1 表达逐渐下调，在衰老的 2-hit 小鼠中，Nurr1 表达甚至进一步降低。这些结果表明，SNCA 突变引起的 PD 相关病理生理学至少部分是由 Nurr1 下调介导的，并且突变体 α-突触核蛋白过度表达和 Nurr1 下调的组合对于引起 PD 相关异常至关重要且足以引起。
▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：
.0001 重新分类 - 意义未知的变体
NR4A2，1-BP DEL，-291T
该变体以前称为帕金森病，易感性，已根据 Hering 等人（2004）和 Ibanez 等人（2004）的研究结果重新分类。
Le等人（2003）在107例家族性帕金森病患者中的8例（168600）中发现NR4A2起始AUG密码子上游转录核苷酸位置-291处存在T缺失。
Hering et al.（2004）没有在503名PD患者中鉴定出-291delT突变。Ibanez et al.（2004）没有在108名患有明显常染色体显性PD家族的先证者中发现-291delT突变。
.0002 重新分类 - 意义未知的变体
NR4A2，-245T-G
该变体以前称为帕金森病，易感性，已根据 Hering 等人（2004）和 Ibanez 等人（2004）的研究结果重新分类。
Le等人（2003）在107名家族性帕金森病患者中的2人（168600）中检测到NR4A2转录核苷酸位置-245处存在T-G取代。
Hering et al.（2004）没有在503名PD患者中发现-245T-G突变。Ibanez et al.（2004）没有在108名具有明显常染色体显性PD家族的先证者中发现-245T-G突变。
.0003 智力发育障碍，伴有语言障碍和早发性多巴反应性肌张力障碍-帕金森症
NR4A2，1-BP DUP，326A
一名 9 岁男孩，患有智力发育障碍、语言障碍和早发性多巴反应性肌张力障碍-帕金森症（IDLDP；619911），Ramos 等人（2019）在 NR4A2 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.326dupA，ENST00000339562），预计会导致移码和提前终止（Ser110ValfsTer2）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。5 岁时，患者出现与罗兰迪克癫痫一致的癫痫发作。
Wirth等人（2020）在一名患有IDLDP的37岁男性（患者1）的NR4A2基因外显子3中发现了一个从头杂合的c.326dupA突变（c.326dupA, NM_006186.3）。他自幼就有轻度整体发育迟缓和严重言语障碍的病史，并在 29 岁时患上多巴反应性肌张力障碍-帕金森症。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0004 智力发育障碍，伴有语言障碍和早发性多巴反应性肌张力障碍-帕金森症
NR4A2、CYS280TYR
一名15岁女孩（患者1）患有智力发育障碍、语言障碍和早发性多巴反应性肌张力障碍-帕金森症（IDLDP；619911），Singh et al.（2020）在NR4A2基因的外显子3中鉴定出一个从头杂合的c.839G-A转换（c.839G-A, NM_006186.3），导致cys280到tyr（C280Y） ） DNA 结合结构域的取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该患者患有严重智力障碍、自闭症谱系障碍，并且在 6.5 岁至 11.5 岁之间频繁癫痫发作。
.0005 智力发育障碍，伴有语言障碍和早发性多巴反应性肌张力障碍-帕金森症
NR4A2、CYS305TYR
一名9岁女孩（患者3）患有智力发育障碍、语言障碍和早发性多巴反应性肌张力障碍-帕金森症（IDLDP；619911），Singh et al.（2020）在NR4A2基因中发现了一个从头杂合的c.914G-A转换（c.914G-A NM_006186.3），导致了cys305到tyr（C305Y）的取代DNA 结合域。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者有轻度至中度智力障碍，脑电图异常（无临床癫痫发作），运动异常，包括肌张力障碍。
.0006 智力发育障碍，伴有语言障碍和早发性多巴反应性肌张力障碍-帕金森症
NR4A2，1-BP DUP，325C
一名2岁男孩（患者6），患有智力发育障碍、语言障碍和早发性多巴反应性肌张力障碍-帕金森症（IDLDP；619911），Singh 等人（2020）在 NR4A2 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.325dupC，NM_006186.3），预计会导致移码和提前终止（Gln109ProfsTer3）。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有对变异体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但预计它会导致无义介导的 mRNA 衰减和单倍剂量不足的功能丧失。该患者患有严重的疾病，生长缓慢，整体发育迟缓，并且在婴儿早期就出现明显的眼球运动异常。他在 6 个月大时出现局灶性癫痫发作，随后发展为婴儿痉挛症，并发展为伴有难治性强直和肌阵挛癫痫发作的 Lennox-Gastaut 综合征。其他特征包括肌张力低下、睡眠障碍和需要管饲的喂养困难。脑成像显示脑桥发育不全、脑室扩大和髓鞘形成延迟。
.0007 伴有语言障碍和早发性多巴反应性肌张力障碍-帕金森症的智力发育障碍
NR4A2、ARG319GLN
一名 30 岁男性，患有智力发育障碍、语言障碍和早发性多巴反应性肌张力障碍-帕金森症（IDLDP；619911），Jesus et al.（2021）在NR4A2基因中发现了一个从头杂合的c.956G-A转变，导致DNA结合域中的保守残基处的arg319到gln（R319Q）的取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者自幼就有发育迟缓史，经常跌倒、言语迟缓、学习障碍。后来他出现了肌张力障碍-帕金森症和运动抽搐。脑成像显示，与对照组相比，纹状体中的多巴胺摄取受损。总体而言，研究结果表明 NR4A2 与多巴胺能黑质纹状体网络功能障碍之间存在关联。
