瓦登堡综合征，4A 型; WS4A
IVA 型瓦登堡综合征
瓦登堡综合征伴先天性巨结肠症，4A 型
瓦登堡-沙综合症
沙瓦登堡综合症
WS4
瓦登堡综合征 4A 型（WS4A）是由内皮素 B 受体基因（EDNRB）杂合或纯合突变引起；131244）位于染色体 13q22 上。
ABCD综合征（600501）也可由EDNRB基因突变引起，具有相似的表型，可能被认为是Waardenburg综合征4A的表现（Verheij et al., 2002）。
▼ 说明
瓦登堡综合征4型（WS4），也称为瓦登堡-沙综合征，是一种听觉色素综合征，其特征是头发、皮肤和眼睛的色素异常、先天性感音神经性听力损失和先天性巨结肠（Read和Newton评论， 1997 和 Pingault 等，2010）。WS 4A型是由EDNRB基因（131244）突变引起的。
瓦登堡综合征 1-4 型的临床变异
Waardenburg 综合征分为 4 种主要表型。I型瓦登堡综合征（WS1; 193500）的特点是头发色素异常，包括白发和过早变白；虹膜色素变化，例如虹膜异色症和亮蓝眼睛；先天性感音神经性听力损失；WS II 型（WS2）与 I 型的区别在于不存在反乌托邦。WSⅢ型（WS3; 148820）患有内眦异位症，其特征是存在上肢异常。WS 4型具有先天性巨结肠的附加特征（Read and Newton, 1997 and Pingault et al., 2010 综述）。
4 型瓦登堡综合征的遗传异质性
4 型瓦登堡综合征具有遗传异质性。WS4B（613265）是由20q13染色体上的EDN3基因（131242）突变引起的，WS4C（613266）是由22q13染色体上的SOX10基因（602229）突变引起的。
▼ 临床特征
麦库西克（1973）；Lowry（1975）、Omenn和McKusick（1979）注意到先天性巨结肠症（神经节巨结肠；142623）瓦登堡综合征患者。Fraser（1976）描述了一名聋哑男性，无耳聋家族史，患有完全性蓝绿色异色症，蓝色虹膜内有发育不全的基质，患有先天性巨结肠症。
Kelley和Zackai（1981）报告了父子患有无神经节巨结肠和Waardenburg综合征，但没有内眦异位。
Shah等人（1981）报告了对5个家庭的研究，其中共有12名婴儿（7名男性；女5例）额发白色，眉毛、睫毛白色，新生儿期出现肠梗阻。8例虹膜等色（虹膜呈浅棕色，有马赛克图案）；另外 4 个未记录信息。在记录观察的 6 名患者中，没有发现内眦异位、鼻根宽或皮肤白斑。没有在任何患者中检测到耳聋。在进行对比灌肠的患者中发现了小结肠。术中8例近端回肠扩张，远端回肠和结肠塌陷；其他 4 名婴儿没有手术记录。这 12 名婴儿因回肠造口失败而在出生后 3 至 38 天死亡。这种疾病在临床和遗传上似乎与瓦登堡综合征不同，瓦登堡综合征具有不同的眼睛色素异常，并且通常没有相关的先天性巨结肠症，尽管短节段型可能很少发生在 WS 中。
在 6 名墨西哥同胞中的 3 名中，Liang 等人（1983）观察到先天性巨结肠症与“双色”虹膜有关。他们使用双色而不是异色这个术语来强调同一虹膜中存在两种不同的颜色。未受影响的父母有亲属关系，表明常染色体隐性遗传。梁等人（1983）提出了神经嵴的缺陷。
Meire等（1987）报道了与Waardenburg综合征相关的先天性巨结肠，但没有内眦异位。受影响的女孩是她家庭中的 3 名受影响者之一，也表现出单侧上睑下垂，伴有 Marcus Gunn 现象；张嘴时上睑下垂减轻。Kaplan 和 de Chaderevian（1988）在一名花斑症和耳聋患者中发现巨结肠、左肺动脉狭窄、眼下垂和单侧肾脏系统重复。组织学上，直肠固有层可见神经节减少、神经节增多和异位神经节（神经结肠发育不良）。发现色素减退的皮肤没有黑色素细胞，邻近的基底细胞中也没有黑色素。由于没有反乌托邦内眦，该患者可以说患有II型瓦登堡综合征。（在《曼德尔遗传》中引用的至少4篇其他出版物中，该名字被拼写为de Chadarevian。）
Kulkarni et al.（1989）描述了叔侄女婚姻产生的 3 个兄弟姐妹，他们有白色额发、浅色虹膜、白色睫毛、多发性皮肤色素减退斑块和阻塞性回肠病变。
Syrris等（1999）报道了一个因EDNRB基因（R253X；R253X；）杂合突变导致Waardenburg-Shah综合征的家系。131244.0007）。该家族是加勒比黑人血统，患有感音神经性耳聋、虹膜异色症和先天性巨结肠等多种表现。该家族不存在一脉相通、毛发或皮肤色素沉着不足以及内眦异位症。数据证实了 EDNRB 作为 Waardenburg-Shah 疾病病因的作用，并证明即使在同一家族内，这些疾病的表达也存在差异。
Song等（2016）通过系统文献检索发现，Waardenburg综合征患者听力损失的患病率因基因型不同而不同：EDNRB突变导致WS4患者的听力损失患病率为53.3%。
▼ 遗传
Shah等人（1981）报道了5个受影响家庭中的2个是父母近亲结婚，以及家庭中多个受影响的男女同胞，表明常染色体隐性遗传。一个家庭是通过 WS4 患者的第一代表兄弟确定的；该先证者有白发和虹膜异色，但无内眦异位或耳聋。
Badner和Chakravarti（1990）分析了Shah等（1981）和Ambani（1983）报道的5个家族。由于其中两个家庭表现出父母近亲关系，因此有人建议常染色体隐性遗传。然而，Badner 和 Chakravarti（1990）得出的结论是，具有多效性效应的单一显性基因在纯合子中具有更严重的表型，更为合理。
Syrris等人（1999）报道，WS 4A型在家族中呈常染色体显性遗传。
▼ 细胞遗传学
Tuysuz et al.（2009）报道了 3 名不相关的患者，其 WS4A 的可变特征与涉及染色体 13q 并包括 EDNRB 基因的从头杂合缺失有关。两名患者携带染色体 13q22.1-q31.3 缺失，并分别患有虹膜和 HSCR 色素减退以及轻度单侧听力损失。一名患者携带稍大的染色体 13q21.1-q31.3 缺失。患有明显的双色虹膜、神经节巨结肠和轻度双侧听力损失，以及严重的身材矮小、脊柱侧弯和运动迟缓。此外，3名患者均具有轻度发育迟缓和畸形面部特征，包括距离过远、鼻梁过宽、内眦赘皮、人中短、耳朵位置低等，符合所谓的“近端13q缺失综合征”（Brown）等，1993）。数据证实了在 EDNRB 杂合性功能丧失患者中观察到的可变表型。
▼ 测绘
Van Camp等人（1995）通过对一个有2个同胞患有Waardenburg综合征和先天性巨结肠症的家系进行连锁分析，发现了该疾病基因座位于染色体13q上的证据。
▼ 分子遗传学
Puffenberger 等人（1994）在患有先天性巨结肠症以及双色虹膜（6.3%）、色素减退（2.5%）、感音神经性听力损失（5.1%）和白发（7.6%）等提示 WS4 的个体中发现了一种突变在EDNRB基因中（131244.0001）。该突变被发现具有剂量敏感性，纯合子和杂合子患先天性巨结肠的风险分别为 74% 和 21%。
Attie et al.（1995）鉴定出EDNRB基因的纯合突变（A183G；131244.0002） 2 名 WS IVA 型姐妹，她们的父母是突尼斯人近亲所生。尽管受影响的姐妹都没有患有内眦异位症，但她们都患有耳聋、白发、虹膜异色症和先天性巨结肠症。这个家族的遗传是常染色体隐性遗传。
▼ 动物模型
在小鼠中，至少有3个巨结肠基因与色素异常相关（Lane（1966, 1984））。
Matsushima et al.（2002）描述了一种Ednrb基因突变的新型突变小鼠，并提出该小鼠作为IV型瓦登堡综合征的动物模型。这些突变体具有混合的遗传背景和广泛的白斑。他们在出生后 2 至 7 周内死于巨结肠；他们的巨结肠远端结肠缺乏奥尔巴赫神经丛细胞。这些突变体对声音没有反应，并且其耳蜗的血管纹缺乏中间细胞，即神经嵴衍生的黑素细胞。与人类 WS4 一样，该遗传为常染色体隐性遗传。育种分析显示，WS4 小鼠与花斑致死小鼠和 JF1 小鼠是等位基因，后者的 Ednrb 基因也发生突变。突变分析表明，Ednrb基因由于外显子2和3的缺失，缺少编码跨膜结构域的318个核苷酸。
