凝集素; PLEC

PLEC1
PCN; PLTN

HGNC 批准的基因符号：PLEC

细胞遗传学定位：8q24.3 基因组坐标（GRCh38）：8:143,915,153-143,976,745（来自 NCBI）

▼ 说明

PLEC1 基因编码 plectin-1，这是一种 500 kD 的中间丝结合蛋白，是已知最大的多肽之一。它最初被鉴定为从培养细胞中获得的中间丝制剂的主要成分（Pytela 和 Wiche，1980）。人们相信它通过充当细胞骨架的交联元件来为细胞和组织提供机械强度。

▼ 克隆与表达

Liu等人（1996）通过用先前发表的人凝集素探针（Wiche等人，1991）和源自大鼠凝集素的探针筛选胎盘cDNA文库，克隆并表征了人凝集素基因。推导的人和大鼠凝集素的蛋白质序列有 93% 相同。

McLean等（1996）也克隆并测序了PLEC1基因。他们表明，预测的 518-kD 多肽与肌营养不良蛋白家族的肌动蛋白结合结构域的氨基末端（中央杆状结构域）具有同源性，并且与中间丝相关蛋白桥粒斑蛋白的羧基末端具有同源性。

Kazerounian et al.（2002）通过RT-PCR研究了几个plakin家族成员的组织分布，包括periplakin（602871）、plectin、desmoplakin（125647）、BPAG1（113810）和envoplakin（601590）。除白细胞外，凝集素在所有检查的成人和胎儿组织中表达。从成体大脑和胸腺仅获得弱条带。

Natsuga 等人（2010）确定人类成纤维细胞表达 2 种不同的凝集素亚型：一种 500 kD 全长蛋白和一种缺乏杆结构域的 390 kD 蛋白。免疫印迹分析发现，成纤维细胞中全长/无杆凝集素的定量比为14.2:1，角质形成细胞中为21.3:1，骨骼肌中为1.37:1。

▼ 基因结构

Liu et al.（1996）确定凝集素基因的编码序列包含32个外显子，延伸超过人类基因组的32 kb。大多数内含子位于编码分子的球状 N 端结构域的区域内，而整个中央杆结构域和整个 C 端球状结构域由超过 3 kb 和超过 6 kb 的单个大外显子编码，分别。总体而言，人凝集素基因的组织与人大疱性类天疱疮抗原1（113810）的组织惊人地相似。

张等人（2004）在 PLEC1 基因中鉴定了 8 个替代的第一个外显子，这些外显子可变地剪接到一组通用的下游恒定外显子上。替代第一外显子的编码区都在同一个开放解读码组中。几乎所有可变外显子都对应于 CpG 岛的位置，表明存在多个控制 PLEC1 基因表达的启动子。小鼠和大鼠 Plec1 基因中存在类似的替代第一外显子剪接到恒定下游外显子的模式。

Lesniewicz et al.（2005）确定，老鼠Parp10基因（609564）的3-prime序列与Plec1基因的5-prime序列在同一条链上重叠。Parp10 基因的外显子 10 和 11 编码最后 109 个氨基酸和 Parp10 的 3-prime UTR，在不同位点剪接形成 Plec1 剪接变体的非翻译外显子 -1 和 0a。Lesniewicz et al.（2005）鉴定了含有Parp10和Plec1序列的小鼠EST，但他们没有找到通读转录本。

▼ 测绘

Liu等（1996）通过荧光原位杂交，将plectin基因定位到先前与Ogna型单纯性大疱性表皮松解症（EBSOG；EBSOG；EBSOG）有关的8q24区域。131950）。

Gache et al.（1996）提出了单纯性大疱性表皮松解症伴肌营养不良症（EBSMD；226670）是由于凝集素缺乏所致。Smith 等人（1996）同时孤立地通过抗体染色观察到受影响个体中缺乏凝集素。EBSMD 与 plectin 基因所在的 8q24.13-qter 区域中的标记分离。他们利用大鼠凝集素cDNA序列在GenBank数据库中筛选同源序列，并鉴定出表达序列标签EST25263，该标签与大鼠凝集素序列的3-prime区域有84%的核苷酸同源性和94%的蛋白质同源性。使用根据序列数据设计的人类特异性寡核苷酸引物，他们通过 PCR 扩增筛选了单染色体体细胞杂交组，并将该基因分配给染色体 8。使用一组缺失易位杂交体进一步定位到 8q24.13-qter，从而精炼了荧光原位杂交分析的数据，将基因定位到8q24（Liu et al., 1996）。

McLean et al.（1996）将PLEC1基因定位到8q24。

Lesniewicz et al.（2005）将小鼠 Plec1 基因定位到染色体 15，紧邻 Parp10 基因的下游，并与 Parp10 基因处于头尾相连的方向。

▼ 分子遗传学

单纯性大疱性表皮松解症 5B，伴有肌营养不良症

患有单纯性大疱性表皮松解症并伴有肌营养不良的家庭成员（EBS5B；Smith et al.（1996）在plectin基因（601282.0001）中发现了纯合移码突变（601282.0001）。他们推测，大型多功能细胞骨架蛋白的缺失可能是肌肉和皮肤结构失败的原因。

Pulkkinen等人（1996）报道了来自不同EBSMD家族的2个先证者的plectin的超微结构研究和分子遗传学分析。在一名先证者和她受影响的姐妹中，他们检测到纯合的 9-bp 缺失突变（601282.0002）。第二个家族中的先证者表现出单核苷酸缺失（601282.0003），导致移码和突变下游16 bp处的过早终止密码子。基于超微结构研究，Pulkkinen 等人（1996）得出结论，凝集素对于中间角蛋白丝网络与半桥粒复合物的结合至关重要。他们还假设凝集素在肌肉中作为假定的附着蛋白发挥作用，介导肌动蛋白与膜复合物的结合。

单纯性大疱性表皮松解症 5A，Ogna 型

Koss-Harnes et al.（2002）在挪威原始Ogna型单纯性大疱性表皮松解症家系（EBS5A）中发现了相同的杂合错义突变（601282.0005）；131950）和一个无关的德国家庭。作者得出的结论是，这两种突变发生的时间相隔约 200 年。

单纯性大疱性表皮松解症 5C，伴幽门闭锁

Pfendner and Uitto（2005）报道了4个近亲家庭，其中至少1名成员患有幽门闭锁EBS（EBS5C；612138）。所有患者在出生时都有大面积水疱并伴有幽门闭锁，大多数患有皮肤发育不全，并且所有患者在出生后不久就死于该疾病的并发症。分子分析证实了PLEC1基因的纯合突变（参见例如601282.0007和601282.0009）。Pfendner 和 Uitto（2005）指出，其中 1 个突变删除了一个可能对凝集素与 α-6（ITGA6；ITGA6；147556）/β-4（ITGB4; 147557）整联蛋白，并且后一个基因的突变导致表型相似的连接EB-PA（例如，JEB5B，226730）。因此，所有这些患者的幽门闭锁可能与胃肠道发育期间表达的附着结构内的凝集素和α-6/β-4整联蛋白之间的相互作用受到干扰有关。

单纯性大疱性表皮松解症 5D，伴有指甲营养不良

2名土耳其姐妹患有单纯性大疱性表皮松解症和指甲营养不良（EBS5D；Gostynska et al.（2015）鉴定出一个无义突变的纯合性（R16X; 616487）601282.0014）仅存在于PLEC1的1a亚型中。由于 isoform-1a 在横纹肌组织或心肌组织中均不表达，因此作者表示，他们预计这些患者不会患上肌营养不良症或心肌病。

Tu等人（2020）在2名不相关的EBS和指甲营养不良患者中鉴定出错义突变（L319P；L319P；601282.0015）和2种不同的无义突变：一名患者为R2319X（601282.0013），另一名患者为W936X（601282.0016）。

常染色体隐性肢带型肌营养不良症 17

Gundesli et al.（2010）在土耳其3个常染色体隐性肢带型肌营养不良症（LGMDR17）家系的受影响成员中发现PLEC1基因（601282.0010）外显子1f纯合9-bp缺失；613723），之前符号为LGMD2Q，无皮肤受累。发现该缺失仅影响 plectin 的 1f 同工型。受影响个体的肌肉活检显示，plectin isoform-1f mRNA 的表达显着降低（100 倍），plectin 蛋白的表达显着降低 3 倍。对患者肌肉的电子显微镜研究显示，肌膜和肌节收缩元件之间存在空隙、膜分离、某些区域肌原纤维组织丧失以及 Z 线错位。这些发现表明，PLEC1 isoform-1f 是一种肌膜相关蛋白，在骨骼肌中具有特定作用，缺乏这种异构体会导致肌纤维破坏，而不影响其他组织。

▼ 基因型/表型相关性

Natsuga 等人（2010）检查了 3 名 EBSPA 患者和 6 名 EBSMD 患者皮肤中的凝集素表达模式，他们都携带 PLEC1 基因突变。在 EBSPA 中，发现所有凝集素结构域的表达均显着减弱或完全丢失。在 EBSMD 中，凝集素 N 端和 C 端结构域的表达仍然可检测到，但杆结构域的表达缺失或显着减少。研究结果表明，全长凝集素同种型的丢失以及无杆凝集素同种型的残留表达会导致 EBSMD，但全长和无杆凝集素同种型的完全丢失或显着减弱是更严重的 EBSPA 表型的基础。此外，大多数 EBSMD 相关 PLEC1 突变发生在编码凝集素杆结构域的大外显子 31 内。EBSPA 相关的 PLEC1 突变通常位于外显子 31 之外。

▼ 动物模型

Winter et al.（2015）指出，在骨骼肌中，具有不同 N 末端的 4 种主要凝集素亚型是通过将结蛋白中间丝靶向并锚定到 Z 盘（isoform-1d）来维持肌纤维完整性所必需的，肋节（isoform-1f）、线粒体（isoform-1b）、核膜和肌浆网膜（isoform-1）。Winter et al.（2015）发现，小鼠横纹肌特异性敲除 Plec1 会降低线粒体含量和呼吸能力，并改变心脏、比目鱼肌和腓肠肌骨骼肌中 Z 盘结构的线粒体形态和位置。Plec1 -/- 肌肉的缺陷随着年龄的增长而增加，腓肠肌表现出最严重的表型。与敲除异构体-1d 相比，特异性敲除 plectin 异构体-1b 会导致严重的线粒体功能障碍，导致线粒体网络解偶联和线粒体增大，同时线粒体融合相关蛋白 Mfn2（608507）上调。

▼ 等位基因变异体（16个选例）：

.0001 单纯性大疱性表皮松解症 5B，伴有肌营养不良

PLEC、8-BP DUP

单纯性大疱性表皮松解症合并肌营养不良症患者（EBS5B；226670），Smith et al.（1996）发现了一个纯合的8 bp重复突变（插入序列GTGGAGGA），导致插入下游14 bp处出现提前终止密码子。预计这种移码突变会导致预测参与聚合的杆结构域内的凝集素多肽的 R2C 亚结构域中的转录提前终止。Smith et al.（1996）指出，这种遗传损伤很可能通过预测的 15-kb plectin mRNA 的无义介导的衰变而导致蛋白质表达的丧失。临床上未受影响的父母是这种突变的杂合子，与该疾病的隐性遗传一致。

.0002 单纯性大疱性表皮松解症 5B，伴有肌营养不良

PLEC、9-BP DEL、EX22

2 姐妹自出生起皮肤起泡，30 岁开始出现肌肉萎缩症（EBS5B；226670），Pulkkinen et al.（1996）鉴定出plectin基因第2719（2719del9）位点的纯合9-bp缺失。该突变导致 gln-glu-ala 缺失和 BglI 限制性位点丢失。临床上未受影响的父母是堂兄弟姐妹，母亲被证明是杂合子缺失。

.0003 单纯性大疱性表皮松解症 5B，伴有肌营养不良

PLEC，1-BP DEL，5866C

皮肤起泡、肌肉无力的女性（EBS5B；226670），Pulkkinen et al.（1996）在plectin基因中发现了一个纯合的1-bp缺失（5866delC）。这种移码产生了提前终止密码子，其预测截短的凝集素多肽的合成和mRNA表达的减少。未受影响的父母均已去世。

.0004 单纯性大疱性表皮松解症 5B，伴有肌营养不良

PLEC、8-BP DEL、EX32

一名 24 岁西班牙裔男性，患有肌营养不良症和单纯性大疱性表皮松解症（EBS5B；226670），McLean 等人（1996）在 PLEC1 基因的外显子 32 中发现了一个纯合的 8 bp 缺失，导致移码和下游 42 bp 处的过早终止密码子。临床上未受影响的父母是堂兄弟姐妹，被发现是该突变的杂合携带者。

.0005 大疱性表皮松解症 5A，OGNA 型

PLEC、ARG2110TRP

挪威原始家系常染色体显性遗传性单纯性大疱性表皮松解症Ogna型（EBS5A；Gedde-Dahl（1971）报道了Gedde-Dahl（131950），Koss-Harnes等人（2002）在一个德国家族中报道了PLEC1基因的外显子31中杂合的C-to-T转变，导致arg2110-to-trp（ R2110W）在凝集素多肽中的取代。

Has et al.（2020）报道该突变为c.5998C-T，ARG2000TRP（R2000W）。

.0006 单纯性大疱性表皮松解症 5C，伴有幽门闭锁

PLEC，14-BP DEL，NT2727

3 姐妹患有单纯性大疱性表皮松解症并幽门闭锁（EBS5C；612138），由土耳其近亲出生，Charlesworth等人（2003）在PLEC1基因的第2727位核苷酸处发现了一个纯合的14-bp缺失。预计该缺失会导致框外移位、过早终止和斑块球状结构域的破坏。在 80 个对照染色体中未发现该突变。患者患有严重的水疱性疾病，在子宫内发病，出生时皮肤发育不全，并有幽门闭锁的证据。所有人都在出生后数小时内或因妊娠终止而死亡。

.0007 单纯性大疱性表皮松解症 5C，伴有幽门闭锁

PLEC、GLN305TER

单纯性大疱性表皮松解症合并幽门闭锁患者（EBS5C；612138），Nakamura et al.（2005）鉴定了 PLEC1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 9 中的 913C-T 转变导致 gln305-to-ter（Q305X）取代，以及 1344G-A 转变12号外显子3-prime末端导致剪接异常（601282.0008）。该患者出生时就有大面积水泡和溃疡，16 个月大时死亡。一位哥哥也受到了类似的影响。

Pfendner 和 Uitto（2005）在一名患有致命 EBSPA 的黎巴嫩近亲父母患者中鉴定出了 Q305X 突变的纯合性。

.0008 单纯性大疱性表皮松解症 5C，伴有幽门闭锁

PLEC，1344G-A

探讨1例幽门闭锁单纯性大疱性表皮松解症患者PLEC1基因剪接位点突变（EBS5C；Nakamura 等人（2005），参见 612138），参见 601282.0007。

.0009 单纯性大疱性表皮松解症 5C，伴有幽门闭锁

PLEC，ARG3029TER

单纯性大疱性表皮松解症伴幽门闭锁的儿童（EBS5C；612138），Pfendner 和 Uitto（2005）在 PLEC1 基因的外显子 33 中发现了纯合的 C 到 T 转变，导致 arg3029 到 ter（R3029X）的取代。

.0010 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 17

PLEC、9-BP DEL、外显子 1F

3个不相关的土耳其近亲家庭的受影响成员患有常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症2Q型（LGMDR17；613723），Gundesli et al.（2010）在PLEC1基因的外显子1f中发现了一个纯合的9-bp缺失（1_9delATGCCGGC）。删除包括起始密码子。单倍型分析表明存在创始人效应。该表型的特点是儿童早期出现近端肌肉无力和萎缩，并且在一个家庭中，该疾病在青春期进展。没有皮肤受累。受影响个体的肌肉活检显示，plectin isoform-1f mRNA 的表达显着降低（100 倍），plectin 蛋白的表达显着降低 3 倍。用针对所有凝集素亚型的杆结构域的抗体对对照骨骼肌进行检查，显示出强烈的肌浆染色，但 2 型纤维的肌膜染色不规则且较弱，并且 1 型纤维仅出现罕见且微弱的染色。在患者肌肉中，没有 2 型纤维的肌膜染色。对患者肌肉的电子显微镜研究显示，肌膜和肌节收缩元件之间存在空隙、膜分离、某些区域肌原纤维组织丧失以及 Z 线错位。这些发现表明，同种型 1f 是一种肌膜相关蛋白，在骨骼肌中具有特定作用，缺乏这种同种型会导致肌纤维破坏，而不影响其他组织。

.0011 单纯性大疱性表皮松解症 5B，伴有肌营养不良

PLEC，1-BP DUP，12043G

2 名无血缘关系的非洲裔美国患者，患有单纯性大疱性表皮松解症和肌营养不良症（EBS5B；226670）具有肌无力特征，其中1例先前由Banwell等人（1999）报道，Selcen等人（2011）鉴定出PLEC1基因中2个突变的复合杂合性：两名患者均携带1-bp重复（12043dupG）位于外显子 32 中，预计会导致移码和提前终止，以及另一个致病性 PLEC1 突变。一名患者的外显子 31 发生 6169C-T 转变，导致 gln2057-to-ter（Q2057X; 601282.0012）替换，另一个在外显子31处有6955C-T转变，导致arg2319-to-ter（R2319X; 601282.0013）替代。两个终止密码子都被废除，并且 1-bp 重复、IF 结合位点、β-肌营养不良聚糖结合位点和整联蛋白 β-4 结合位点被破坏。

.0012 单纯性大疱性表皮松解症 5B，伴有肌营养不良

PLEC、GLN2057TER

讨论单纯性大疱性表皮松解症合并肌营养不良症（EBS5B）患者复合杂合状态下发现的PLEC1基因gln2057-to-ter（Q2057X）突变；Selcen 等人（226670）（2011），参见 601282.0011。

.0013 单纯性大疱性表皮松解症 5B，伴有肌营养不良

大疱性表皮松解症 5D，广义中间型，常染色体隐性遗传，包括

PLEC，ARG2319TER

单纯性大疱性表皮松解症 5B，伴有肌营养不良症

讨论单纯性大疱性表皮松解症合并肌营养不良症（EBS5B）患者复合杂合状态下发现的PLEC1基因arg2319-to-ter（R2319X）突变；Selcen 等人（226670）（2011），参见 601282.0011。

单纯性大疱性表皮松解症 5D，广义中间型，常染色体隐性遗传

一名 31 岁女性，患有全身性中度单纯性大疱性表皮松解症和指甲营养不良（EBS5D；616487），Tu et al.（2020）鉴定了 PLEC 基因中 R2319X 突变的复合杂合性，以及外显子 9 中的 c.956T-C 转换（c.956T-C, NM_000445.5），导致 leu319- to-pro（L319P；601282.0015）替代。她未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子，而未受影响的兄弟则不携带任何一种突变。先证者皮肤活检的电子显微镜显示半桥粒发育不良。野生型ITGB4（147557）和L319P PLEC突变体共转染的HEK293细胞的细胞裂解物的免疫印迹显示plectin和β-4整联蛋白减少，表明错误组装的plectin/β-4整联蛋白复合物增强了蛋白降解，导致半桥粒形成缺陷。

.0014 大疱性表皮松解症 5D，广义中间型，常染色体隐性遗传

PLEC、ARG16TER

2名土耳其姐妹患有单纯性大疱性表皮松解症和指甲营养不良（EBS5D；Gostynska et al.（2015）鉴定出PLEC1基因外显子1a中c.46C-T转变的纯合性，导致仅在1a中出现arg16-to-ter（R16X）取代同工型。对姐妹培养的皮肤角质形成细胞进行的定量 RT-PCR 显示，与对照相比，1a 的转录减少。由于 isoform-1a 在横纹肌组织和心肌组织中均不表达，Gostynska et al.（2015）表示，他们预计这些患者不会出现肌营养不良或心肌病。

.0015 大疱性表皮松解症 5D，广义中间型，常染色体隐性遗传

PLEC、LEU319PRO

讨论 PLEC 基因第 9 号外显子中的 c.956T-C 转变，导致 leu319 到 pro（L319P）的取代，该取代在一名患有单纯性大疱性表皮松解症的 31 岁女性中以复合杂合状态被发现和指甲营养不良（EBS5D; Tu et al.（2020），参见 616487），参见 601282.0013。

在一名患有 EBS 和指甲营养不良的 18 岁男性中，Tu 等人（2020）鉴定了 PLEC 基因外显子 22 中 L319P 突变和 c.2807G-A 转变的复合杂合性，导致 trp936-to -三（W936X；601282.0016）替代。他未受影响的父亲是 W936X 突变杂合子；无法从他未受影响的母亲身上获取 DNA。先证者皮肤活检的电子显微镜显示半桥粒发育不良。野生型ITGB4（147557）和L319P PLEC突变体共转染的HEK293细胞的细胞裂解物的免疫印迹显示plectin和β-4整联蛋白减少，表明错误组装的plectin/β-4整联蛋白复合物增强了蛋白降解，导致半桥粒形成缺陷。

.0016 大疱性表皮松解症 5D，广义中间型，常染色体隐性遗传

PLEC、TRP936TER

讨论 PLEC 基因第 22 号外显子中的 c.2807G-A 转换（c.2807G-A, NM_000445.5），导致 trp936-to-ter（W936X）取代，该取代在复合杂合状态中发现一名 18 岁男性，患有单纯性大疱性表皮松解症和指甲营养不良（EBS5D；Tu et al.（2020），参见 616487），参见 601282.0013。