富含脯氨酸的跨膜蛋白 2; PRRT2

HGNC 批准基因符号：PRRT2

细胞遗传学定位：16p11.2 基因组坐标（GRCh38）：16:29,812,193-29,815,881（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Chen et al.（2011）在染色体16的一个区域内鉴定出PRRT2与阵发性运动诱发性运动障碍基因座（EKD1; 128200）。推导的 340 个氨基酸蛋白在其 N 端半部具有富含脯氨酸的结构域，在其 C 端半部具有 2 个跨膜结构域。小鼠组织的 RT-PCR 检测到 Prrt2 在大脑和脊髓中高表达，而在所有其他检查组织中的表达可以忽略不计。小鼠中 Prrt2 的表达在胚胎第 16 天之前较低，此后表达增加，在出生后第 14 天达到峰值，并在成年后下降。出生后第 14 天小鼠大脑的 RT-PCR 和原位杂交显示 Prrt2 在大脑皮层、海马和小脑中高表达，在大脑皮层的皮质层以及小脑的颗粒细胞和浦肯野细胞层中富集。荧光标记的 PRRT2 在转染的 COS-7 细胞膜中表达。

Heron et al.（2012）发现Prrt2在小鼠大脑中广泛表达，其中大脑皮层表达量较高，基底节表达量较低。

▼ 基因结构

Chen et al.（2011）确定PRRT2基因包含4个外显子，第一个是非编码外显子。

▼ 测绘

Chen et al.（2011）指出PRRT2基因定位于染色体16p11.2。

▼ 基因功能

Lee等人（2012）在HEK293T细胞和小鼠脑提取物中证明PRRT2蛋白与突触体膜SNAP25（600322）相互作用。将PRRT2转染至大鼠海马细胞后，在从神经元细胞体退出的薄轴突中检测到PRRT2。

▼ 分子遗传学

8个无血缘关系的汉族家庭的受影响成员患有阵发性运动源性运动障碍-1（EKD1；128200），Chen et al.（2011）在PRRT2基因中鉴定出3个不同的杂合截短突变（614386.0001-614386.0003）。第一个突变是通过对一个有 17 名受影响个体的 4 代大家庭进行外显子组测序发现的。PRRT2 截短形式在 COS-7 细胞中的表达显示膜靶向性的丧失以及截短蛋白在细胞质中的定位，表明蛋白质功能中断。

Wang等人（2011）通过外显子组测序和连锁分析相结合，在2个具有EKD1的中国汉族大家族中孤立、同时鉴定出PRRT2基因中的2个不同的杂合截短突变（分别为649dupC，614386.0001和Q163X，614386.0009），与每个家族的表型完全分离。每个家庭有两名患者同时患有婴儿惊厥和舞蹈手足徐动综合征（ICCA；602066）。对另外 3 个 EKD1 汉族家庭的分析显示，2 个携带 649dupC 突变，1 个携带不同的 PRRT2 突变（614386.0010）。

Heron et al.（2012）在17个良性家族性婴儿癫痫-2（BFIS2）家系中的14个（82%）中发现了PRRT2基因的杂合突变（参见例如614386.0001和614386.0004-614386.0006）。605751），并且在 6 个患有家族性婴儿惊厥伴阵发性舞蹈手足徐动症的家庭中，有 5 个（83%）家庭同时出现阵发性运动性舞蹈手足徐动症（EKD1），这是一种婴儿惊厥和青少年发病的运动障碍的家族综合征。649dupC突变（614386.0001）是最常见的突变，在12个BFIS2家族的受影响成员和3个ICCA家族的受影响成员中发现。总体而言，在研究的19个ICCA或BFIS2家系中，有15个（79%）发现了649dupC突变。这些家族具有不同的种族血统，包括西欧血统的澳大利亚人、瑞典人和以色列塞法迪犹太人，并且没有证据表明这些家族之间存在共同的单倍型，这表明存在突变热点。这些发现表明，PRRT2 的突变会导致癫痫和运动障碍，并且在表达年龄方面具有明显的多效性。

Lee等人（2012）还在ICCA受影响的家庭成员中发现了PRRT2基因的杂合突变（参见例如614386.0007和614386.0008）。这些突变是通过对 6 个特征明确的家族进行全基因组测序来鉴定的。在另外 25 个患有该疾病的家庭中，有 24 个家庭中 PRRT2 突变的鉴定证实了这一发现。649dupC 突变是最常见的突变。对第三组 78 名临床诊断不太明确的先证者进行 Sanger 测序发现，10 名患有家族性疾病的患者和 17 名患有散发性疾病的患者具有常见的 649dupC 突变；另外 1 名患者具有不同的 PRRT2 截短突变。在 2,500 多个对照染色体中未发现任何致病等位基因。表型存在家族内变异。体外功能表达测定表明，突变型截短蛋白不表达，也不对野生型蛋白产生显性负效应，表明单倍体不足是其病理机制。

Meneret et al.（2012）鉴定出PRRT2基因的杂合突变（参见例如614386.0001；614386.0011-614386.0012）在 34 名 EKD1 或 ICCA 欧洲血统患者中的 22 名（65%）。14 例家族性病例中 13 例（93%）发现突变，20 例散发病例中 9 例（45%）发现突变。有证据表明外显率不完全。最常见的突变是 649dupC，在 22 名 PRRT2 突变患者中的 17 名中发现了该突变，尽管这不是由于创始人效应造成的。与无PRRT2突变的患者相比，有突变的患者发病年龄稍早（中位年龄分别为15岁和9岁），但两组之间没有表型差异。大多数突变导致提前终止，导致 Meneret 等人（2012）认为这些疾病是由 PRRT2 单倍体不足引起的。

Schubert 等人（2012）在 49 个 BFIS2 家族中的 39 个家族中以及 1 名散发该疾病的患者（占指示病例的 77%）中发现了 PRRT2 基因杂合 649dupC 突变。三个额外的 PRRT2 杂合突变（参见，例如 614386.0013；614386.0014）在其他 3 个患有该疾病的家庭中也被发现。这些患者有德国、意大利、日本和土耳其血统。其中一些家族此前已被 Striano 等人（2006）和 Weber 等人（2004）报道过。649dupC突变发生在由9个胞嘧啶组成的不稳定DNA序列中，在不同起源的家族中孤立出现。一些未受影响的家庭成员也携带该突变，表明外显不完全。

Ono等人（2012）在15个患有EKD1的日本家庭中的14个（其中一些还患有ICCA）和2个患有BFIS2的日本家庭中发现了649dupC突变。该突变被证明至少在 1 个家族中从头发生，表明它是一个突变热点。即使在同一家族内，EKD1、ICCA 和 BFIS2 也会因突变而分离。研究结果表明，所有 3 种疾病都是等位基因，并且可能由类似的机制引起。

▼ 基因型/表型相关性

Heron和Dibbens（2013）回顾了PRRT2在3种常见神经系统疾病EKD1、ICCA和BFIS2中的作用，指出没有明确的基因型/表型相关性。

▼ 等位基因变异体（16个选例）：

.0001 阵发性运动障碍 1

家族性婴儿惊厥，包括阵发性舞蹈手足徐动症

良性家族性婴儿癫痫发作，包括 2 岁

PRRT2，1-BP DUP，649C

6个无血缘关系的汉族家庭的受影响成员患有阵发性运动源性运动障碍-1（EKD1；128200），Chen et al.（2011）在PRRT2基因的富含脯氨酸的结构域的外显子2中发现了一个杂合的1-bp重复（649dupC），导致移码并在下游7个氨基酸处引入终止密码子。插入（Arg217ProfsTer8）。该突变是通过对一个拥有 17 名受影响个体的 4 代大家庭进行外显子组测序发现的。该突变与每个家族的表型完全分离，并且在未受影响的家族成员中未发现。在 1000 名汉族对照者中未发现该突变。PRRT2 截短形式在 COS-7 细胞中的表达显示膜靶向性的丧失以及截短蛋白在细胞质中的定位。在其中 3 个家族中发现了突变侧翼的 189 kb 常见单倍型，在另外 2 个家族中发现了第二种不同的单倍型，在第三个家族中发现了第三种单倍型。详细描述了1个家系先证者的临床特征。他在 6 岁时就开始出现头部和手臂肌张力障碍的姿势，通常是由于快速站立而引发的。这种情况每天发生多达 10 次，持续约 5 至 10 分钟。9 岁时，脑部 MRI 和脑电图检查均正常。卡马西平治疗导致症状完全缓解。

Wang et al.(2011)在一个具有EKD1的中国汉族大家族中结合外显子组测序和连锁分析，孤立且同时鉴定了PRRT2基因中与表型完全分离的杂合649dupC突变。预计该突变会产生仅包含 223 个氨基酸且缺乏跨膜片段的截短蛋白质。家族中有两名患者同时患有婴儿惊厥和舞蹈手足徐动综合征（ICCA；602066）。对另外 3 个具有 EKD1 的中国汉族家庭的分析显示，其中 2 个家庭携带 649dupC 突变。在 500 个对照中未发现该突变。存在一些表型变异：第一个家庭有肌张力障碍、舞蹈手足徐动症或手足徐动症，第二个家庭主要有上肢肌张力障碍，而第三个家庭有主要下肢肌张力障碍。

Heron 等人（2012）在 3 个患有家族性婴儿惊厥并伴有阵发性手足徐动症的无关家庭的受影响成员中发现了杂合 649dupC 突变。在12个患有良性家族性婴儿癫痫发作-2（BFIS2;）的无亲缘关系的家庭中也发现了这种杂合突变。605751）。总体而言，在研究的19个ICCA或BFIS2家系中，有15个（79%）发现了649dupC突变。没有证据表明这些家族中有共同的单倍型。PRRT2 649dupC突变明显发生在突变热点处，并且发生在与4个G碱基相邻的9个C碱基的同聚物中。该 DNA 序列有可能形成发夹环结构，可能导致 DNA 聚合酶滑动并在 DNA 复制过程中插入额外的 C 碱基。

Meneret et al.（2012）发现649dupC突变是欧洲血统EKD1/ICCA患者队列中最常见的突变。22 名 PRRT2 突变患者中有 17 名存在这种突变。一些未受影响的家庭成员也携带该突变，表明外显不完全。至少有5种不同的单倍型存在该突变，并且发现2名患者是从头发生的，表明它是一个突变热点。

Schubert 等人（2012）在 49 个 BFIS2 家族中的 39 个家族中以及 1 名散发该疾病的患者（占指示病例的 77%）中发现了 PRRT2 基因杂合 649dupC 突变。这些患者有德国、意大利、日本和土耳其血统。649dupC突变发生在由9个胞嘧啶组成的不稳定DNA序列中，在不同起源的家族中孤立出现。一些未受影响的家庭成员也携带该突变，表明外显不完全。

.0002 阵发性运动障碍 1

PRRT2、4-BP DEL、514TCTG

一对患有阵发性运动源性运动障碍-1（EKD1; 128200），Chen et al.（2011）在PRRT2基因的富含脯氨酸结构域的外显子2中发现了一个杂合的4-bp缺失（514delTCTG），导致移码和提前终止。在 1000 名汉族对照者中未发现该突变。PRRT2 截短形式在 COS-7 细胞中的表达显示膜靶向性的丧失以及截短蛋白在细胞质中的定位。

.0003 阵发性运动障碍 1

PRRT2，1-BP DEL，972A

一名患有阵发性运动源性运动障碍-1（EKD1; 128200），Chen et al.（2011）在PRRT2基因的外显子3中发现了一个杂合的1-bp缺失（972delA），导致第二个跨膜基序发生移码和提前终止。据报道，已故父亲受到了影响，但无法获得 DNA。在 1000 名汉族对照者中未发现该突变。PRRT2 截短形式在 COS-7 细胞中的表达显示膜靶向性的丧失以及截短蛋白在细胞质中的定位。

.0004 惊厥，家族性婴儿，伴有阵发性舞蹈手足徐动症

PRRT2，1-BP INS，629C

在一个多代大家庭的受影响成员中，患有家族性婴儿惊厥并伴有阵发性舞蹈手足徐动症（ICCA；602066），Heron et al.（2012）在PRRT2基因中发现了一个杂合的1-bp插入（629insC），导致移码和提前终止。表型存在家族内变异。

.0005 惊厥，家族性婴儿，伴有阵发性舞蹈手足徐动症

PRRT2、SER317ASN

在一个多代大家庭的受影响成员中，患有家族性婴儿惊厥并伴有阵发性舞蹈手足徐动症（ICCA；602066），Heron et al.（2012）在PRRT2基因中发现了一个杂合的950G-A转换，导致高度保守的残基发生ser317到asn（S317N）的取代。表型存在家族内变异。

.0006 癫痫发作，良性家族性婴儿，2

PRRT2、IVS2DS、GA、+5

在患有良性家族性婴儿癫痫-2（BFIS2；BFIS2；605751），Heron et al.（2012）在PRRT2基因的内含子2（879+5G-A）中发现了一个杂合的G到A的转变，这降低了剪接位点得分。

.0007 惊厥，家族性婴儿，伴有阵发性舞蹈手足徐动症

PRRT2、ARG240TER

2个家庭的受影响成员患有家族性婴儿惊厥伴阵发性舞蹈手足徐动症（ICCA；602066），Lee et al.（2012）在 PRRT2 基因中发现了一个杂合的 C 到 T 的转变，导致 arg240 到 ter（R240X）的取代。表型存在家族内变异。

.0008 惊厥，家族性婴儿，伴有阵发性舞蹈手足徐动症

PRRT2、1-BP INS、516T

患有家族性婴儿惊厥并伴有阵发性舞蹈手足徐动症的家庭成员（ICCA；602066），Lee et al.（2012）在PRRT2基因中发现了一个杂合的1-bp插入（516insT），导致173号残基过早终止。表型存在家族内变异。

.0009 阵发性运动障碍 1

家族性婴儿惊厥，包括阵发性舞蹈手足徐动症

PRRT2、GLN163TER

结合外显子组测序和连锁分析对一个患有阵发性运动源性运动障碍-1（EKD1; 128200），Wang et al.（2011）在PRRT2基因的外显子2中鉴定出与表型完全分离的杂合487C-T转换。该突变预计会导致 gln163-to-ter（Q163X）取代和仅含有 162 个氨基酸且缺乏跨膜片段的截短蛋白。家族中有两名患者同时患有婴儿惊厥和舞蹈手足徐动综合征（ICCA；602066）。在 500 个对照中未发现该突变。

.0010 阵发性运动障碍 1

PRRT2、ARG266TRP

一对患有阵发性运动源性运动障碍-1（EKD1; 128200），Wang et al.（2011）在PRRT2基因的外显子2中发现了一个杂合的796C-T转换，导致高度保守的残基中arg266到trp（R266W）的取代。在 500 个对照中未发现该突变。

.0011 阵发性运动障碍 1

PRRT2、1-BP DEL、649C

2名无血缘关系的欧洲血统儿童患有阵发性运动源性运动障碍-1（EKD1; 128200），Meneret et al.（2012）在PRRT2基因中发现了一个杂合的1-bp缺失（649delC），导致移码和提前终止（Arg217GlufsTer12）。该缺失发生在常见重复突变的相同核苷酸处（649dupC；614386.0001），表明存在突变热点。一名患者有该病的家族史。另一名患者被认为患有散发性疾病，但在父母中发现了突变，表明不完全外显。

.0012 惊厥，家族性婴儿，伴有阵发性舞蹈手足徐动症

PRRT2、GLN188TER

在一个欧洲血统家庭的 3 名受影响个体中，患有家族性婴儿惊厥并伴有阵发性舞蹈手足徐动症（ICCA；602066），Meneret et al.（2012）在PRRT2基因中发现了一个杂合的562C-T转变，导致gln188到ter（Q188X）的取代。在 162 名欧洲对照个体中未发现该突变。

.0013 癫痫发作，良性家族性婴儿，2

PRRT2、1-BP DEL、629C

一个德国 2 代大家庭（BFIS19）的受累成员患有良性家族性婴儿癫痫发作-2（BFIS2；605751），Schubert et al.（2012）在PRRT2基因中发现了一个杂合的1-bp缺失（629delC），导致移码和提前终止（Pro210GlnfsTer19）。

.0014 癫痫发作，良性家族性婴儿，2

PRRT2、1-BP DEL、291C

意大利一个家庭（BFIS44）的受累成员患有良性家族性婴儿癫痫发作-2（BFIS2; 605751），Schubert et al.（2012）在PRRT2基因中发现了一个杂合的1-bp缺失（291delC），导致移码和提前终止（Asn98ThrfsTer17）。

.0015 阵发性运动障碍 1

良性家族性婴儿癫痫发作，包括 2 岁

PRRT2、GLN250TER

一名患有阵发性运动源性运动障碍-1（EKD1；128200），Ono et al.（2012）在PRRT2基因中发现了一个杂合的748C-T转换，导致N端胞外结构域发生gln250-to-ter（Q250X）替换。她的女儿患有良性家族性婴儿惊厥-2（BFIS2；605751），也携带突变。在 288 个对照中未发现该突变。

.0016 癫痫发作，良性家族性婴儿，2

PRRT2、1-BP DEL、650G

荷兰一个多代际大家庭的 4 名成员患有良性家族性婴儿癫痫发作-2（BFIS2; 605751），Pelzer et al.（2014）在PRRT2基因中发现了一个杂合的1-bp缺失（c.650delG），导致移码和提前终止（Arg217GlnfsTer12）。没有热惊厥病史的四名家庭成员也携带该突变，表明不完全外显。Terwindt等（1997）和Vanmolkot等（2003）此前曾报道该家族同时患有良性家族性婴儿惊厥和家族性偏瘫性偏头痛-2（FHM2；602481）与ATP1A2基因杂合突变相关（R689Q；182340.0004）。因此，该家族中分离出两种不同的神经系统疾病；诊断更为复杂，因为两种疾病均表现出不完全外显率。