天冬酰胺合成酶缺乏症; ASNSD
ASNS 缺陷
有证据表明天冬酰胺合成酶缺乏症（ASNSD）是由染色体 7q21 上 ASNS 基因（108370）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
ASNS 缺乏症（ASNSD）是一种常染色体隐性遗传的严重神经系统疾病，其特征为小头畸形、精神运动发育严重迟缓、进行性脑病、皮质萎缩、癫痫发作或惊厥活动过度。该疾病可能在子宫内或出生时发病，并可能导致过早死亡（Ruzzo 等人总结，2013）；它还可能表现为早期正常发育，随后出现婴儿期癫痫发作和神经发育迟缓（Sachow et al., 2018）。
▼ 临床特征
Ruzzo等（2013）报道了来自4个无关家族的9名具有相似表型的患者，其特征为先天性和进行性小头畸形（高达-7 SD）、精神运动发育缺乏或严重迟缓、四肢张力亢进和反射亢进以及脑容量减少。两个家庭是伊朗犹太人，一个是孟加拉国人，一个是法裔加拿大人。其中 3 个家族的患者出现了早发性癫痫发作，包括强直性、肌阵挛性、全身性强直阵挛性癫痫发作，以及与脑电图上多个孤立尖峰病灶或抑制爆发模式相关的部分复杂性癫痫发作。三个兄弟姐妹患有高度节律失常。第四个家庭的三个兄弟姐妹没有明显的癫痫发作，但在脑电图上表现出紧张不安和背景活动紊乱。脑成像显示脑容量减少，侧脑室扩大。一些患者有小脑发育不全、脑桥发育不全、胼胝体薄、脑回模式简化、皮质发育不全和/或髓鞘形成延迟。其他更多变的特征包括畸形，如小颌畸形、前额后缩、耳朵大、轴向肌张力减退和皮质失明。大多数患者出现喂养困难和呼吸功能不全，6名患者在婴儿期死亡。
Sun et al.（2017）报道了来自印度近亲家庭的 2 名姐妹患有 ASNSD。除了这种疾病的典型特征，包括进行性的先天性小头畸形、严重的精神运动迟缓、四肢张力亢进、反射亢进和进行性脑萎缩之外，两个女孩都患有膈肌膨出。两名患者都没有癫痫，但一名患者患有惊厥过度，另一名患者脑电图异常。据描述，其中一位姐妹的动作异常紧张。一名女孩在 6 个月大时死亡，另一名女孩在 11 天时死亡。Sun等（2017）提出膈肌膨出的存在提示中枢神经系统颅外受累。
Abhyankar 等人（2018）报告了一名婴儿出生时出现阵挛性震颤、小头畸形、小脑发育不全、失明和癫痫发作。据报道代谢测试正常。MRI 显示轴外间隙增大、额叶缩短、脑回模式简化、基底神经节和丘脑较小、白质体积减少、胼胝体薄、轻度脑干发育不全和中度小脑发育不全。该婴儿患有肌张力亢进、发育迟缓、中度睡眠呼吸暂停、胃肠道反流和癫痫，并于 15 个月大时死亡。
Gupta等（2017）报道了一名2.5岁女孩，其父母非近亲结婚的印度人，在产前超声检查中并发胎儿运动功能减退。出生时就表现出过度烦躁，3个月大时出现全身强直和多灶性阵挛性癫痫发作。患者发育严重迟缓，严重小头畸形（头围大于-6 SD）。她患有左侧会聚性斜视、皮质盲和视神经发育不全。她还患有痉挛性四肢瘫痪并伴有反射亢进，导致双侧踝关节挛缩。MRI 显示全身性脑萎缩、蚓部发育不全和小脑桥。脑电图显示多灶性癫痫。天冬酰胺水平为9μmol/L（正常范围38-65μmol/L）。
Sachow et al.（2018）报告了一对近亲兄弟姐妹患有ASNS。两名同胞的产前过程正常，出生时身高、体重和头围正常，早期发育正常。两名同胞均在 6 个月大时开始出现癫痫发作和神经发育迟缓。弟弟的生长在 25 个月时达到稳定水平。7岁时，他的头围和体重均小于第一百分位数，而身高则处于第一至第三百分位数。在整个治疗过程中，他经历了一些回归，但部分康复了。他患有口咽部吞咽困难、胃管依赖性、严重的整体发育迟缓、多动和自残行为。他还患有皮质视觉障碍。血浆天冬酰胺正常，脑脊液中天冬酰胺处于临界低水平。他的妹妹没有经历过情景性回归。3岁时，她的发育测试达到了1岁的水平。4岁时，她的头围小于第三个百分位数，但身高和体重正常。她有轻度四肢和轴向肌张力减退、深部腱反射活跃、步态不稳。血浆天冬酰胺正常。
▼ 遗传
Ruzzo et al.（2013）报道的ASNS缺陷在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Ruzzo等人（2013）在来自4个无关家族的9名ASNS缺陷患者中鉴定出ASNS基因中3种不同的纯合或复合杂合错义突变（108370.0001-108370.0003）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并与所有家族的疾病一起分离。未进行功能研究，但细胞研究表明，与野生型相比，其中 2 个突变蛋白的表达水平较低，而第三个突变蛋白的表达水平高于野生型。两名患者的天冬酰胺水平降低，而三分之一的患者谷氨酰胺和天冬氨酸水平升高。Ruzzo et al.（2013）假设存在功能丧失效应。Ruzzo et al.（2013）提出，大脑负责天冬酰胺的局部从头合成，这可能解释了为什么该表型受到神经学限制。天冬氨酸和谷氨酸的大脑积累可能导致兴奋性增加、癫痫发作和神经元损伤。
Sun等人（2017）在来自印度近亲家庭的2名患有ASNSD的姐妹中发现了ASNS基因的纯合错义突变（R340H; 108370.0004）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。
Abhyankar等人（2018）通过对存档的新生儿血斑进行全外显子组测序，鉴定出了ASNS基因的复合杂合突变（G366D, 108370.0005；V243A，108370.0006）。该婴儿在 15 个月大时死亡，未经具体诊断，其典型表现与天冬酰胺合成酶缺乏症一致。
Gupta等人（2017）在一名来自非近亲印度家庭的患有ASNSD的女孩身上发现了ASNS基因的纯合错义突变（A380S；108370.0007）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。
Sachow et al.（2018）在ASNS基因中发现了一个纯合突变（R49Q；108370.0008）有 2 个兄弟姐妹，由近亲阿联酋父母所生，患有 ASNSD。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。
▼ 动物模型
Ruzzo等人（2013）发现，Asns亚形突变（约20%残留酶活性）的纯合子小鼠存在大脑结构异常，包括皮质厚度减少和脑室扩大。突变小鼠还表现出学习和记忆缺陷，但没有表现出运动异常或癫痫活动。
