沃堡微型综合症 4; WARBM4

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明Warburg Micro综合征-4（WARBM4）是由染色体20p13上的TBC1D20基因（611663）纯合突变引起的。

▼ 说明

Warburg Micro综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传综合征，其特征为小头畸形、小眼球、小角膜、先天性白内障、视神经萎缩、皮质发育不良，特别是胼胝体发育不全、严重智力低下、痉挛性双侧瘫痪和性腺功能减退（Morris-Rosendahl等总结） ，2010）。

有关 Warburg Micro 综合征遗传异质性的讨论，请参阅 600118。

▼ 临床特征

Liegel等人（2013）研究了来自5个家庭的7名因TBC1D20基因突变而患有Warburg Micro综合征的患者，这些患者表现出与RAB3GAP1（602536）、RAB3GAP2（609275）突变的WARBM患者相同的临床特征。和RAB18（602207）基因。出生后不久，患者就出现先天性白内障、小眼球、小角膜和小瞳孔失张力等症状。尽管接受了白内障手术，但由于视神经萎缩，他们的视力很差，一些受影响的儿童还患上了青光眼。所有携带 TBC1D20 突变的患者都存在严重至极重度的发育迟缓：他们无法学会走路，最多只能说 4 到 5 个单词。他们还表现出自闭症特征。患者出生时头围正常，但出生后出现小头畸形。面部特征包括深陷的眼睛、下垂、宽鼻梁、相对狭窄的嘴巴、低前发际线和突出的鼻下区域。受影响的男孩表现出小阴茎和隐睾。在生命的第一年，所有受影响的个体都出现严重的轴向肌张力减退，然后逐渐出现下肢和上肢痉挛，导致痉挛性四肢瘫痪。4 例患者的头颅 MRI 显示主要为额叶多小脑回、胼胝体发育不全（特别是压部）、侧脑室增宽以及小脑蚓部发育不全导致的大脑延髓池；其中 2 名患者的后续 MRI 显示小脑蚓部和半球萎缩。

Abdel-Hamid 等（2020）报道了 3 名同胞，年龄分别为 1、7 和 9 ，患有 WARBM4。所有 3 名同胞均患有婴儿白内障、小角膜、小眼球和视觉诱发电位异常。其中两名同胞也患有视神经萎缩。1 名同胞出现严重发育迟缓、痉挛性四肢瘫痪和肌阵挛性癫痫发作，另外 2 名同胞出现中度发育迟缓和痉挛性下肢轻瘫。一名同胞有阴蒂缺失和脊柱侧凸，另一名同胞有阴唇发育不良和双侧单掌皱痕，另一名同胞有漏斗胸。3 名同胞的神经影像显示多小脑回、胼胝体薄、心室扩张和白质髓鞘形成障碍。神经影像显示 2 名同胞小脑萎缩，另一名同胞双侧基底节微弱钙化。

▼ 分子遗传学

Liegel等人（2013）在77名Warburg Micro疾病患者的队列中分析了候选基因TBC1D20，并在来自5个不同种族的家庭的7名诊断为WARBM的患者中鉴定出纯合突变（611663.0001-611663.0005）。该队列包括 59 例“典型”WARBM 病例、5 例诊断为 Martsolf 综合征的病例（212720）以及 Handley 等人（2013）描述的 13 例非典型病例。

Abdel-Hamid 等人（2020）在 3 名埃及近亲兄弟姐妹中发现了 WARBM4，其 TBC1D20 基因（611663.0001）中的 R67X 突变具有纯合性，该突变此前由 Liegel 等人（2013）发现。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在父母中以杂合状态存在。