神经营养因子 3；NTF3
神经营养因子 3；NT3
HGNC 批准的基因符号：NTF3
细胞遗传学定位：12p13.31 基因组坐标（GRCh38）：12:5,430,332-5,495,299（来自 NCBI）
▼ 正文
有关神经营养素及其受体的背景信息，请参见 NGFR（162010）。
▼ 克隆与表达
由于神经生长因子（NGF；NGF；162030）和脑源性神经营养因子（BDNF；Jones 和 Reichardt（113505），Jones 和 Reichardt（1990）怀疑这些神经营养因子是一个更大的基因家族的一部分，并通过聚合酶链式反应（PCR）和与简并寡核苷酸的低严格杂交的筛选来寻找该家族的其他成员。通过这种方式，他们鉴定出了第三个基因，即神经营养蛋白-3，它与 NGF 和 BDNF 密切相关。在成人大脑中检测到 BDNF 和 NTF3 的 mRNA 产物，表明这些蛋白质参与成人神经系统的维持。在人类胎盘中也检测到了所有 3 种神经营养因子，这表明不受神经支配的胎盘可能是神经营养因子释放到胎儿血流中的来源，从而影响胚胎中神经元的发育。Kaisho等人（1990）使用与人NGF相对应的合成DNA，从人神经胶质瘤cDNA文库中克隆了编码相同人神经营养因子的cDNA。克隆的cDNA编码包含257个氨基酸残基的多肽，包括138个残基的前原序列和119个残基的成熟区。氨基酸序列与人NGF的氨基酸序列有58%的相似性。Maisonpierre等人（1991）分离了人类NTF3基因，并证明其成熟形式在所有检查的哺乳动物中都是相同的。
▼ 测绘
Maisonpierre et al.（1991）将NTF3基因定位于12p13。BDNF 基因定位于 11p13。因此，这是染色体11和12同源的另一个例子。通过对杂交细胞系的分析，Ozcelik等人（1991）也将NTF3基因分配给12p。他们将小鼠中的等效基因分配给染色体 6。
▼ 基因功能
Kalcheim等人（1992）证明NTF3促进神经嵴和基板衍生神经元子集的存活并诱导神经突生长。它调节在无血清成分确定的培养基中培养的神经嵴祖细胞的增殖。
外周神经系统和中枢神经系统之间的过渡区背根轴突再生的停滞已被反复描述。Ramer等人（2000）证明，通过对受损感觉轴突的营养支持，这种再生障碍是可以克服的。在背根损伤的成年大鼠中，用NGF（162030）、NTF3或胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）治疗；600837），但不是 BDNF，导致受损轴突选择性地重新生长穿过背根进入区并进入脊髓。在接受 NGF、NT3 和 GDNF 治疗的大鼠中，发现背角神经元受到周围神经刺激的突触驱动，证明了功能性重新连接。在行为研究中，接受 NGF 和 GDNF 治疗的大鼠恢复了对有害热和压力的敏感性。Ramer et al.（2000）得出结论，神经营养因子治疗可能是促进牙根撕脱伤恢复的可行治疗方法。
周围神经发育和再生过程中的雪旺细胞表达神经营养蛋白受体 p75（NTR）（162010）水平升高。神经营养素是周围神经系统髓鞘形成的关键介质。Cosgaya et al.（2002）证明，在缺乏功能性p75（NTR）的情况下，髓磷脂的形成受到抑制，并通过阻断TRKC（191316）活性而增强。此外，内源性BDNF增强髓磷脂形成是由p75（NTR）受体介导的，而TRKC受体则负责NT3抑制。因此，Cosgaya等（2002）得出结论：p75（NTR）和TRKC受体对髓鞘形成具有相反的作用。Cosgaya 等人（2002）开发了一个模型，用于研究内源性神经营养因子及其受体在整个髓鞘形成过程中的作用。在胶质细胞增殖、伸长和成鞘过程中，NT3水平降低，而TRKC和p57（NTR）保持恒定。在这些阶段中 NT3 激活 TRKC 会阻止髓鞘形成程序的进行。当髓鞘形成开始时，NT3 蛋白水平已经变得不可检测，从而消除了其抑制作用。同时，BDNF通过激活p75（NTR）作为髓鞘形成的正调节剂。一旦髓鞘形成活动开始，细胞外 BDNF 就会通过与水平升高的 TRKB-T1（600456）结合而被去除。髓鞘形成完成后，所有神经营养素及其受体都会下调。
Kuruvilla et al.（2004）发现，相关的神经营养素NGF和NT3通过共同受体TRKA（191315）发挥作用，是交感神经轴突生长的连续阶段所必需的，因此是目标区域的神经支配。然而，虽然 NGF 支持 TRKA 内化和从远端轴突到细胞体的逆行信号传导以促进神经元存活，但 NT3 却不能。最终靶标衍生的 NGF 促进 p75 神经营养蛋白受体的表达，进而导致轴突对中间靶标衍生的 NT3 的敏感性降低。Kuruvilla et al.（2004）提出，分层神经营养蛋白信号级联以依赖于 TRKA 内化、运输和逆行轴突信号传导的差异控制的方式协调交感神经轴突生长、目标神经支配和存活的连续阶段。
神经营养素（NTF）作为神经系统的生存和分化因子，已在发育中的啮齿动物睾丸中检测到。为了确定神经营养蛋白是否可以影响人类胎儿睾丸的发育和成熟，Robinson et al.（2003）检查了妊娠中期神经营养蛋白家族的几个成员及其受体的细胞特异性表达和分布，特别强调了 NT4和TRKB。他们在14至19周期间检测了人睾丸中NGF、NTF3和NTF4（162662）、BDNF、高亲和力受体TRKA、TRKB和TRKC以及低亲和力p75受体（NGFR）mRNA的表达。妊娠。NT4 mRNA 和蛋白质主要定位于管周细胞。这些细胞也是 p75 的表达位点。相比之下，NGF和NT3主要在支持细胞和间质细胞中表达。作者得出的结论是，这些数据证明了妊娠中期人类胎儿睾丸中神经营养因子及其受体的表达，并表明在调节生殖细胞和管周细胞的增殖和存活中可能发挥作用。
Yoshimura et al.（2005）表明GSK3-β（605004）磷酸化CRMP2（602463）thr514并使其失活。非磷酸化形式的 CRMP2 的表达或 GSK3-β 的抑制诱导海马神经元中多个轴突样神经突的形成。组成型活性 GSK3-β 的表达损害神经元极化，而 CRMP2 的非磷酸化形式抵消了 GSK3-β 的抑制作用，表明 GSK3-β 通过 CRMP2 的磷酸化调节神经元极性。用神经营养素 3 处理海马神经元可诱导 GSK3-β 失活和 CRMP2 去磷酸化。CRMP2 的敲低抑制了 NT3 诱导的轴突生长。这些结果表明NT3降低磷酸化CRMP2并增加非磷酸化活性CRMP2，从而促进轴突生长。
Joo et al.（2014）表明Trkc是小脑浦肯野细胞树突生长和分支所必需的。稀疏 Trkc 敲除降低了树突复杂性，但全局浦肯野细胞敲除没有效果。小脑颗粒细胞为发育中的浦肯野细胞树突提供主要传入输入，从小脑颗粒细胞中去除 Nt3 可以挽救因浦肯野细胞中稀疏 Trkc 破坏而引起的树突缺陷。Joo et al.（2014）得出结论，来自突触前神经元（颗粒细胞）的NT3是突触后神经元（浦肯野细胞）TRKC依赖性竞争性树突形态发生所必需的，这是一种以前未知的神经回路发育机制。
▼ 生化特征
晶体结构
Kong等人（2008）报道了NT3与糖基化p75（NTR）胞外域复合的2.6埃分辨率晶体结构（162010）。与之前报道的不对称复杂结构相反，其含有神经生长因子（NGF；二聚体）He 和 Garcia（2004）报道，Gong 等人（2008）报道 NT3 与去糖基化 p75（NTR）的单个胞外域结合（162030），表明 NT3 形成一个中心同二聚体，周围有 2 个糖基化 p75（NTR）分子对称结合。对称结合沿着 NT3 界面发生，形成 2:2 配体-受体簇。对称和不对称结构的比较揭示了配体-受体相互作用和p75（NTR）构象的显着差异。生化实验表明，NT3和NGF在溶液中均以2:2化学计量与p75（NTR）结合，而2:1复合物是人工去糖基化的结果。因此Gong et al.（2008）提出对称的2:2复合物反映了细胞表面p75（NTR）激活的天然状态。作者得出的结论是，他们的结果为 NTs/p75（NTR）识别和信号生成提供了模型，并深入了解了 p75（NTR）和酪氨酸激酶受体之间的协调。
▼ 分子遗传学
Hattori等人（1993）描述了NTF3基因启动子区的二核苷酸重复多态性。
▼ 动物模型
Ernfors et al.（1994）通过基因打靶产生了NT3缺陷小鼠。突变小鼠表现出严重的四肢运动缺陷，大多数在出生后不久就死亡。外周感觉和交感神经元的大部分丢失，而运动神经元未受影响。在纯合突变小鼠中，脊髓本体感觉传入神经及其周围感觉器官（肌梭和高尔基腱器官）完全缺失。杂合突变小鼠的肌梭数量是对照小鼠的一半，表明神经营养素 3 在胚胎中的浓度有限。Tessarollo等人（1994）也研究了通过同源重组使胚胎干细胞中NT3基因失活的影响。纯合突变体未能茁壮成长并表现出严重的神经功能障碍。
Donovan et al.（1996）报道Nt3对于心房、心室和心脏流出道的正常发育至关重要。这些发现解释了此前无法解释的纯合子小鼠因基因破坏而导致的围产期致死率。对纯合缺陷动物的组织学和心电图分析显示严重的心血管异常，包括房间隔缺损和室间隔缺损以及法洛四联症，类似于人类一些最常见的先天畸形。观察到的缺陷与胚胎发生早期心脏神经嵴的存活和/或迁移异常一致，并确定了神经营养蛋白-3在调节哺乳动物心脏发育中的重要作用。
Ma等人（2002）发现，小鼠新皮质中Nt3的消融导致一组从丘脑穿过皮质白质突出的轴突束减少。这些束包括丘脑皮质轴突，通常与压后皮质和视觉皮质建立连接，这是出生后早期 Nt3 表达的部位。
