ATP 酶，Ca(2+)-转运，2C 型，成员 1; ATP2C1
ATP酶，Ca（2+）-螯合
分泌途径 Ca(2+) ATPase 1; SPCA1
PMR1，大鼠，同源物
KIAA1347
HGNC 批准的基因符号：ATP2C1
细胞遗传学定位：3q22.1 基因组坐标（GRCh38）：3:130,850,595-131,016,712（来自 NCBI）
▼ 说明
ATP2C1是高尔基体定位的ATP酶，介导高尔基体对胞质Ca（2+）和Mg（2+）的摄取，并具有调节Ca（2+）和Mn（2+）细胞含量的作用（Ton et al., 2002 ）。
▼ 克隆与表达
Hu et al.（2000）在Hailey-Hailey病（HHD；HHD；169600）。该EST被注释为与编码钙ATP酶的酵母基因同源，其功能预计与SERCA2（ATP2A2；108740）。Hu et al.（2000）分离出与人类EST相对应的全长cDNA。与其他Ca(2+) ATPase基因类似，ATP2C1基因编码2个可变剪接转录本，ATP2C1a和ATP2C1b。这些转录物的 C 末端不同（编码氨基酸 877 到末端），但在所有检查的组织中具有相同的表达模式。ATP2C1a 预计编码 919 个氨基酸，ATP2C1b 预计编码 888 个氨基酸。ATP2C1编码的蛋白与大鼠Pmr1高度同源（97%同一性），而大鼠Pmr1又与酵母钙泵Pmr1同源，但与其他钙泵同源性较低。Northern 印迹分析在角质形成细胞和所有检查的 12 个完整组织中检测到 4.4 kb ATP2C1 转录物。最高表达在肾脏和心脏中，最低表达在结肠、胸腺和白细胞中。目前尚不清楚 HHD 患者是否有该疾病的皮肤外表现。Hu et al.（2000）发现，一名正常人的腋窝皮肤和臀部皮肤（HHD 患者中分别特别容易和难以起泡的部位）之间的 ATP2C1 mRNA 水平没有差异，并且 ATP2C1 mRNA 变化不大用糖皮质激素培养的正常人表皮角质形成细胞中的水平。
Nagase 等人（2000）通过对从尺寸分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，克隆了 ATP2C1 克隆，并将其命名为 KIAA1347。推导的 918 个氨基酸蛋白与其大鼠直系同源蛋白（一种钙转运 ATP 酶）具有 97% 的同一性。RT-PCR ELISA 检测到所有成人和胎儿组织中都有不同的 ATP2C1 表达，其中卵巢中表达最高，其次是肺、睾丸、脑、肝脏和肾脏。在特定的成人大脑区域中，丘脑中检测到最高表达，其次是杏仁核和黑质。
Ton 等人（2002）表明，在酵母和中国仓鼠卵巢细胞中表达后，表位标记的人类 SPCA1 定位于高尔基体区室。
▼ 基因结构
Hu et al.（2000）在ATP2C1基因中检测到27个外显子。Dobson-Stone et al.（2002）检测到28个翻译外显子。
▼ 测绘
通过辐射杂交分析，Nagase等（2000）将ATP2C1基因定位到染色体3。Hu等（2000）将ATP2C1基因定位到染色体3q21-q24。
▼ 基因功能
Pmr1是SPCA1的酵母直系同源物，在高尔基体中表达，作为高亲和力的Ca（2+）/Mn（2+）泵参与Ca（2+）和Mn（2+）的分泌。酵母中Pmr1的缺失会导致对Ca（2+）螯合剂过敏和Mn（2+）毒性，并导致蛋白质糖基化、加工、分选和内质网（ER）相关糖基化缺陷。Ton et al.（2002）发现，异源表达人SPCA1，而非SERCA型Ca（2+）转运ATP酶，可降低Mn（2+）毒性并补充Pmr1-null中Ca（2+）相关表型酵母。表达人SPCA1的酵母高尔基体囊泡表现出高亲和力的Ca（2+）转运活性，该活性可被Mn（2+）抑制，但不能被SERCA型ATP酶抑制剂毒胡萝卜素抑制。Ton等（2002）提出SPCA1在维持高尔基体和分泌途径中Ca（2+）和Mn（2+）浓度方面发挥作用。
Van Baelen等人（2003）利用RNA干扰HeLa细胞表明SPCA1完全负责毒胡萝卜素不敏感的Ca（2+）摄取到高尔基体囊泡中。SPCA1的敲除不会改变内质网中Ca(2+)的处理，并且对全细胞中组胺诱导的基线Ca(2+)振荡只有很小的影响。
Mukhopadhyay和Linstedt（2011）发现HeLa细胞暴露于细胞外增加的Mn（2+）而非Ca（2+），会诱导高尔基体磷蛋白GPP130（GOLIM4；GOLIM4；606805）从高尔基体到多泡体，再到溶酶体，然后是GPP130降解。他们发现SPCA1中的gln747-to-ala（Q747A）点突变增加了高尔基体对细胞Mn（2+）的摄取，导致GPP130降解增加并通过分泌减少Mn（2+）毒性。相比之下，SPCA1含有asp350-to-ala（D350A）突变，阻断自身磷酸化和Mn（2+）和Ca（2+）的转运，或含有gly309-to-cys（G309C）突变，阻断转运Mn（2+）而非Ca（2+）会减少高尔基体对Mn（2+）的摄取，导致GPP130降解减少并增加Mn（2+）毒性。
Kourtis et al.（2012）证明，中暑会引发线虫普遍的坏死细胞死亡和神经变性。在适度升高的温度下对动物进行预处理可有效防止热引起的坏死。热休克转录因子HSF1（140580）和小热休克蛋白HSP-16.1通过预处理介导细胞保护。HSP-16.1 定位于高尔基体，与钙和镁转运 ATP 酶 PMR1 一起发挥作用，以维持中暑时的钙稳态。预处理还可以抑制多种损伤造成的细胞死亡，并保护哺乳动物神经元免受热细胞毒性。Kourtis et al.（2012）得出的结论是，他们的发现揭示了一种进化上保守的机制，可以防御多种坏死刺激。Kourtis et al.（2012）发现，在小鼠皮质神经元和纹状体细胞中，晶状体蛋白α-A（123580）的过度表达，与高尔基体标记物α-甘露糖苷酶-II（154582）和PMR1 ATP酶共定位，足以即使在没有预处理的情况下，也能保护哺乳动物神经元免受中暑引起的死亡。即使在预处理后，热射病也会导致表达针对 Pmr1 的短发夹 RNA 的神经元出现大量坏死性死亡和轴突变性。
▼ 分子遗传学
Hailey-Hailey病（HHD；169600）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是持续出现水疱和皮肤糜烂。通过家族连锁研究，HHD 区域定位于 3q21-q24。对携带缺失的家庭的研究有助于缩小定位范围。为了筛查 HHD 患者的 ATP2C1 突变，Hu et al.（2000）通过比较基因组和 cDNA 序列鉴定了内含子位点，设计了位于 27 个鉴定的外显子侧翼的引物，并通过单链构象多态性（SSCP）评估了患者和对照的 PCR 产物）或构象敏感凝胶电泳（CSGE）分析。在51个欧洲血统的无亲缘关系和10个日本血统的无亲缘关系中，他们发现了21个异常（16/51和5/10）。在异常序列中，6 个预测单氨基酸取代，2 个预测异常剪接，13 个预测通过移码或单碱基对取代过早终止的产物。最后一类突变的高频率支持单倍体不足的发病机制，与 1 个家族中该基因的完全缺失一致，并进一步表明 PMR1 家族的钙泵作为单体发挥作用。突变的ATPC1引起棘层松解的机制尚不清楚，但可能是通过异常升高的细胞质钙或异常低的高尔基体Ca（2+）水平。升高的细胞质钙可能通过改变蛋白质的后修饰或诱导基因表达的变化来起作用。
Sudbrak等人（2000）在Hailey-Hailey病患者的ATP2C1中鉴定出13种不同的突变，包括无义突变、移码插入和缺失、剪接位点突变和非保守错义突变。ATP2A2被鉴定为Darier病（124200）缺陷基因，进一步证明了Ca（2+）信号在维持表皮完整性中的关键作用。
Ikeda等人（2001）报道了11名日本Hailey-Hailey病患者的ATP2C1突变。一些受影响的个体具有独特的临床特征（Hailey-Hailey 病的全身性和类似于 Darier 病中的角化性丘疹的全身性皮疹），但其他受影响的个体则没有，这表明存在家族内表型变异。这些发现强化了这样的结论：Hailey-Hailey 病临床表型的差异可能与致病突变类型以外的因素有关。
Chao等人（2002）在7个患有Hailey-Hailey病的台湾亲属中鉴定出7种不同的ATP2C1突变，其中6种是新突变。他们发现了 3 个缺失突变、2 个无义突变、1 个错义突变和 1 个剪接突变。
Dobson-Stone et al.（2002）在24个Hailey-Hailey疾病家族和3个散发病例中筛查了ATP2C1的全部28个翻译外显子，并在25个先证者中鉴定了22个突变（18个新突变）。新突变包括 3 个无义突变、6 个插入/缺失、3 个剪接位点和 6 个错义突变，分布在整个 ATP2C1 基因中。他们指出，在他们的研究以及Sudbrak等人（2000）和Hu等人（2000）的研究中，在多个家族中发现了其中6个突变。单倍型分析显示其中 2 个是复发突变。对 23 个家系的基因型和表型进行比较，未能得出突变性质与 Hailey-Hailey 病临床特征之间存在任何明确的相关性。广泛的家族间和家族内表型变异表明，改变基因和/或环境因素可能会极大地影响这种疾病的临床特征。
Poblete-Gutierrez 等（2004）在一例 Hailey-Hailey 病单侧节段性加重的患者中鉴定出 ATP2C1 基因（604384.0009）外显子 22 的剪接位点突变存在杂合性。对受影响更严重的节段皮肤区域的单倍型分析揭示了父本野生型等位基因的持续丢失，证实了作者的假设，即这种节段恶化代表了一种具有突变半合性的嵌合体形式。
▼ 等位基因变异体（9个精选例子）：
.0001 海莉-海莉病
ATP2C1、4-BP INS、767CCCT
Hu et al.(2000)在一个Hailey-Hailey病家系（169600）中发现ATP2C1基因第10外显子第767位核苷酸后有一个4-bp的插入。插入导致移码，突变下游 42 个氨基酸处出现提前终止密码子。
.0002 海莉-海莉病
ATP2C1、ALA304THR
在一个患有 Hailey-Hailey 病（169600）的家系中，Hu 等（2000）发现了 ATP2C1 基因 910 号核苷酸的 G-to-T 颠换，导致 ala304 氨基酸替换为 thr。
.0003 海莉-海莉病
ATP2C1、ARG468TER
在一个患有 Hailey-Hailey 病（169600）的家系中，Hu 等人（2000）在 ATP2C1 基因中发现了 1402C-T 转换，将密码子 468 从精氨酸改为终止密码子。
.0004 海莉-海莉病
ATP2C1、4-BP DEL、2374TTTG
Hu et al.(2000)在2个不相关的Hailey-Hailey病家系（169600）中发现ATP2C1基因中2374delTTTG有相同的4-bp缺失。这两个家族在突变染色体上具有不同的 D3S1587 标记等位基因，该位点距离突变基因不到 100 kb。这可能表明这些是孤立的突变。该缺失导致突变下游 10 个氨基酸处出现过早终止密码子。
.0005 海莉-海莉病
ATP2C1、IVS11、GA、-1
Sudbrak等人（2000）在Hailey-Hailey病家系（169600）的ATP2C1基因的内含子11（核苷酸位置852）的3-prime末端发现了G到A的转变。对 cDNA 的影响尚未确定。
.0006 海莉-海莉病
ATP2C1、CYS490PHE
在一位代表散发性 Hailey-Hailey 病（169600）的日本患者中，Yokota 等人（2002）报道了 cys490-to-phe（C490F）氨基酸替换，该替换是由 17 号外显子中的 1469G-T 颠换引起的。 ATP2C1 基因。
.0007 海莉-海莉病
ATP2C1，1-BP DEL，2460G
在一位代表散发性 Hailey-Hailey 病（169600）的日本患者中，Yokota 等人（2002）报告了 ATP2C1 基因 2460delG 中的移码突变，导致外显子 25 处出现提前终止密码子。
.0008 海莉-海莉病
ATP2C1、LEU584PRO
在一位代表散发性 Hailey-Hailey 病（169600）的日本患者中，Yokota 等人（2002）报道了 ATP2C1 基因外显子 19 中核苷酸 1751 处的 T 到 C 转变，导致 leu584 到-pro（L584P）氨基酸取代。
.0009 海莉-海莉病
ATP2C1、IVS22、GA、+1
在一例 Hailey-Hailey 病单侧节段性恶化的患者（169600）中，最初由 Vakilzadeh 和 Kolde（1985）报道，Poblete-Gutierrez 等（2004）鉴定了第一个碱基处 G 到 A 转变的杂合性。 ATP2C1 基因外显子 22 的共有剪接供体位点。他们将这种突变命名为 2146+1G-A，导致 69 bp 外显子 22 的跳跃。对受影响更严重的节段皮肤区域的单倍型分析显示，父本野生型等位基因持续丢失，证实了作者的假设：这种节段性恶化代表了一种具有突变半合性的嵌合体形式。
