NOTUM，棕榈油酰蛋白羧酸酯酶; NOTUM

NOTUM，果蝇，同源物

HGNC 批准的基因符号：NOTUM

细胞遗传学定位：17q25.3 基因组坐标（GRCh38）：17:81,952,507-81,961,187（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Giraldez等人（2002）克隆了Drosophila Notum并在几个物种中鉴定了同源物，包括小鼠和人类。Notum 有一个高度保守的 325 个氨基酸区域，其中包括一个活性位点基序（GxSxG），称为“亲核肘”，是水解酶的 ser-asp-his 催化三联体特征的一部分。

▼ 基因功能

Giraldez et al.（2002）证明果蝇Notum是一种分泌酶，可以塑造细胞外无翅（见WNT1；164820）通过修饰细胞表面硫酸肝素蛋白聚糖进行梯度。

Kakukawa 等人（2015）在果蝇中提供了遗传证据，表明 Notum 需要磷脂酰肌醇蛋白聚糖来抑制 Wnt 信号传导，但不会裂解其糖磷脂酰肌醇锚。结构分析揭示了 Notum 上的糖胺聚糖结合位点，这可能有助于 Notum 与 Wnt 蛋白共定位。作者还在人类和果蝇 Notum 的活性位点发现了一个容纳棕榈油酸的大型疏水袋。人类蛋白质的动力学和质谱分析表明，Notum 是一种羧酸酯酶，可以从 Wnt 蛋白质中去除必需的棕榈油酸酯部分，从而构成第一个已知的细胞外蛋白质脱酰酶。

Pentinmikko et al.（2019）表明，由于干细胞及其生态位的缺陷，人类和小鼠肠上皮的再生潜力随着年龄的增长而减弱。功能下降是由于老化潘氏细胞中产生Notum（一种细胞外Wnt抑制剂）导致维持干性的Wnt信号传导减少所致。从机制上讲，哺乳动物靶点雷帕霉素复合物-1（mTORC1；见601231）在老化的潘氏细胞中抑制PPAR-α（170998）的活性，并降低PPAR-α活性增加Notum表达。Notum 或 Wnt 补充剂的基因靶向恢复了老化肠道类器官的功能。此外，Notum 对小鼠的药理抑制增强了衰老干细胞的再生能力，并促进化疗引起的损伤的恢复。

▼ 生化特征

晶体结构

Kakukawa 等人（2015）以 1.4 至 2.8 埃的分辨率解析了 9 种晶型的人类 NOTUM 的晶体结构。正如预测的那样，这些结构表现出典型的 α/β-水解酶折叠。保守的 8 链中央 β 折叠在两侧由 4 和 14 链延伸，两侧是典型的 6 个 α 螺旋。人类 NOTUM 有 7 个硫酸盐结合位点。

▼ 测绘

Hartz（2006）根据NOTUM序列（GenBank AB062438）与基因组序列（build 35）的比对，将NOTUM基因对应到染色体17q25.3。

▼ 动物模型

Vogel等人（2016）发现Notum -/-小鼠出生时体重和生长测量正常，但与野生型小鼠相比，随着年龄的增长，它们变得稍微瘦一些。Notum -/- 小鼠的生存能力似乎有所下降，因为杂合父母在 2 周龄时杂交导致纯合子后代比预期的孟德尔比率少 32%。两周龄以上的 Notum -/- 小鼠死亡率没有增加。一些 Notum -/- 小鼠表现出单侧肾发育不全，即右肾或左肾缺失。当仅存在 1 个肾脏时，观察到个体肾脏重量增加。所有 Notum -/- 小鼠均患有牙本质发育不良，表明 Notum 在牙本质形态发生中发挥着关键作用。Notum -/- 小鼠的臼齿具有正常形状的牙冠和正常的套牙本质，但有缺陷的牙冠牙本质导致牙釉质在咀嚼过程中容易破裂，并使牙齿更容易受到牙髓炎症和坏死的影响。牙本质发育不良和短牙根导致牙齿过度活动和牙周炎症扩散，往往进展为根尖周脓肿形成。