配对样同源基因2A; PHOX2A
ARISTALESS 同源基因, 果蝇, 同源物; ARIX
HGNC 批准的基因符号：PHOX2A
细胞遗传学定位：11q13.4 基因组坐标（GRCh38）：11:72,239,077-72,244,176（来自 NCBI）
▼ 说明
PHOX2A 基因编码在中脑运动神经元发育中发挥作用的同源域转录因子（Nakano 等人总结，2001）。
▼ 克隆与表达
鉴定调节神经递质生物合成基因多巴胺β-羟化酶（DBH；DBH；223360），Zellmer等（1995）用大鼠DBH基因启动子区的增强子序列筛选了大鼠肾上腺髓质表达文库。他们分离出编码具有配对样同源结构域的蛋白质的 cDNA。由于同源域与果蝇“aristaless”基因的同源域最相似，因此该基因被命名为 Arix，表示“aristaless 同源基因同源性”。预测的 281 个氨基酸蛋白的序列与该序列有 97% 的一致性。的Phox2。Northern 印迹和 RNase 保护分析表明，Arix 仅在去甲肾上腺素能、DBH 阳性组织中表达。当在大鼠细胞中表达时，Arix 通过 DBH 启动子和酪氨酸羟化酶基因（TH; 191290），编码儿茶酚胺生物合成途径的起始酶。Zellmer等人（1995）认为他们的结果表明Arix可能参与调节儿茶酚胺生物合成基因表达的特异性。
Johnson 等人（1996）从人类基因组文库中分离出 ARIX 克隆。
▼ 测绘
Johnson等人（1996）利用体细胞杂交组和荧光原位杂交分析，将ARIX基因定位到11q13.3-q13.4。通过种间回交分析，作者将小鼠 Arix 基因定位到染色体 7，距离着丝粒远端约 50 cM，该区域显示出与人类染色体 11 的同线性保守性。
Merscher et al.（1997）表明PHOX2A基因定位于11q区域，其中2型梅克尔综合征（MKS2；603194）由Roume等人（1998）发现绘制。梅克尔综合征的特征是枕部脑膜脑膨出伴肾脏和肝脏纤维囊性变以及轴后多指畸形。Roume et al.（1998）指出，不仅PHOX2A和MKS2定位到同一染色体区域，而且Phox2a基因在小鼠后脑中强烈表达（Pattyn et al., 1997）。
▼ 分子遗传学
在 4 个家系的受影响成员中，孤立出 2 型先天性眼外肌纤维化（CFEOM2；602078），Nakano et al.（2001）鉴定出ARIX基因的纯合突变（602753.0001-602753.0003）。
▼ 动物模型
Pattyn等人（1997）报道Phox2a和Phox2b在大多数位点共表达，这表明Phox2基因在自主神经系统和颅运动核的规范中比Phox2a敲除小鼠所揭示的作用更广泛。Morin 等人（1997）通过定向破坏产生了富含 Phox2a 的小鼠。Phox2a -/- 小鼠完全缺乏蓝斑，即大脑的主要去甲肾上腺素能中心。此外，头部副交感神经节缺失，通常表达Phox2a的颈上神经节和颅感觉神经节受到严重影响。
神经母细胞中多巴胺β-羟化酶的瞬时表达在 Phox2a -/- 小鼠中被消除，这提供了 Phox2a 在体内控制去甲肾上腺素能特征的证据。此外，胶质细胞源性神经营养因子（GDNF；600837）受体子单元RET（164761）显着减少，神经节细胞凋亡大量增加，已知神经节细胞在体内依赖于GDNF。因此，Morin et al.（1997）得出结论，Phox2a似乎调节常规分化特征和神经元对重要生存因素作出反应的能力。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 先天性眼外肌纤维化，2
PHOX2A、IVS1DS、GA、+1
土耳其近亲家庭（CQ）先证者患有先天性眼外肌纤维化-2（CFEOM2；602078），Nakano et al.（2001）鉴定了 PHOX2A 基因外显子 1 的 GT 剪接供体位点 +1 位置处 G-to-A 转变的纯合性。患者淋巴母细胞 RNA 的 RT-PCR 显示该突变导致外显子 1 和 2 的跳跃。
.0002 先天性眼外肌纤维化，2
PHOX2A、IVS2AS、GA、-1
沙特阿拉伯近亲家庭（Z）先证者患有先天性眼外肌纤维化-2（CFEOM2；602078），Nakano et al.（2001）鉴定了 PHOX2A 基因外显子 3 的 AG 剪接受体位点 -1 位置处 G 到 A 转变的纯合性。预计该突变会导致异常剪接。
.0003 先天性眼外肌纤维化，2
PHOX2A、ALA72VAL
沙特阿拉伯 2 个近亲家庭（BB 和 BD）的受影响成员患有先天性眼外肌纤维化-2（CFEOM2；602078），Nakano et al.（2001）在PHOX2A基因外显子1的核苷酸386（386C-T）处鉴定出纯合的C-to-T突变，导致密码子72（A72V）处丙氨酸替换为缬氨酸。该突变发生在ARIX的brachyury样结构域内，该结构域是ARIX的短肽序列（氨基酸61至75），与“brachyury”（601397）和PAX9（167416）具有高度同源性。ARIX 的前 152 个氨基酸（包含类 brachyury 和同源域片段）在人类、小鼠和大鼠直系同源物中 100% 相同，丙氨酸 72 在 ARIX 及其旁系同源物 PMX2B（也称为 PHOX2B；603851）。然而，该突变也可能影响剪接，因为它发生在外显子 1 剪接供体序列的 -3 位置。
