染色体2q37缺失综合征
奥尔布赖特遗传性骨营养不良样综合征
短指-智力发育迟缓综合征；BDMR
细胞遗传学定位：2q37 基因组坐标（GRCh38）：2:230,100,001-242,193,529
它代表涉及染色体 2q37.2 上多个基因的连续基因缺失综合征。
▼ 说明
染色体 2q37 缺失综合征患者表现出高度可变的临床表现，可能是由于不同的缺失大小和不同基因的缺失所致。不同的临床特征包括E型短指畸形（BDE），影响掌骨和跖骨（约50%的患者）、身材矮小、轻度至中度智力障碍、行为异常和面部特征畸形。然而，许多具有缺失的个体并没有表现出认知缺陷（Villavicencio-Lorini et al., 2013, Wheeler et al., 2014, Jean-Marcais et al., 2015总结）。
▼ 临床特征
Wilson等人（1995）报道了5名无关的患者，其表型类似于奥尔布赖特遗传性骨营养不良症（AHO；见103580）。不同的特征包括身材矮小、身材矮胖、智力低下、短指指骨和湿疹。软组织未骨化，甲状旁腺激素或钙代谢未见异常。与一些具有 AHO 特征的患者不同，这些患者的 Gs-α（139320）水平正常。
Williams等（2010）报道了6例无血缘关系的短指智力低下综合征患者，其中4例涉及HDAC4基因的染色体2q37缺失，2例HDAC4基因点突变（分别为605314.0001和605314.0002）。其中几例因怀疑患有 Smith-Magenis 综合征而被转诊（182290），其中 4 例患者此前已被 Wilson 等（1995）、Aldred 等（2004）和 Williams 等（2004）报告过。 2010）。对2例HDAC4点突变患者进行了详细描述。第一位患者是一名法裔加拿大女性，父母非近亲结婚，她在婴儿期表现出喂养困难，精神运动发育逐渐迟缓。4 个月时发现瓣膜下主动脉瓣狭窄，5 岁时接受了二尖瓣置换术和永久性起搏器。13.5岁时体检显示畸形特征，包括中面部发育不全、宽脸和鼻子、短头畸形、额叶隆起、下唇下垂和眼睛上斜。她还患有反射减退、宽基步态和感音神经性听力损失。行为特征包括对疼痛的敏感性降低、指甲狂、多动、注意力持续时间缩短和睡眠异常。25岁时，她肥胖了。她的第三、第四和第五手指双侧近端放置，第四脚趾双侧近端放置，第一、第二和第三脚趾双侧间隔较宽。X线检查证实为E型短指畸形（BDE），掌骨和跖骨缩短。家族史无异常。第二名患者是一名16岁的白人女性，患有肥胖和智力障碍。她在婴儿期喂养不良，精神运动发育迟缓。畸形特征包括小下巴、不对称放置的大耳朵、双颞骨狭窄和狭窄的睑裂。神经和行为异常包括攻击性发脾气行为、对疼痛的敏感性降低、撞头、自咬、抓皮肤导致疤痕、刻板印象、觅食行为和睡眠障碍。肌肉骨骼特征包括肌张力减退、活动过度、扁平足和 E 型短指（伴有三至五掌骨和跖骨轻度缩短）。另外 4 名染色体 2q37 缺失的患者具有相似的特征，并且没有听力损失和先天性心脏畸形。变量特征包括 2 例身材矮小、1 例癫痫发作、2 例肥胖/超重。
临床变异性
Villavicencio-Lorini et al.（2013）报道了一个3代家庭，其中先证者、她的母亲和她的外祖母有非常轻微的发育迟缓和畸形面部特征，与染色体2q37.3的遗传性杂合间质缺失相关。没有人患有短指。畸形特征包括粗糙的面容、高拱的眉毛、深陷的眼睛、狭窄的睑裂、宽而凹陷的鼻梁和外翻的饱满嘴唇。先证者有睡眠困难和攻击行为。缺失约800 kb，包括HDAC4、FLJ43879和TWIST2（607556）基因。Villavicencio-Lorini et al.（2013）得出的结论是，该家族中不存在BDE，这与之前的观察结果一致，即BDE是与2q37缺失相关的可变临床特征，并且HDAC4单倍体不足并不完全渗透BDE。
Ogura等人（2014）报道了2名无血缘关系的男性患者，其2q37.3存在不同的间质性缺失，涉及多个基因。一名患者（患者1）是一名16岁的日本男孩，患有BDE，面部特征畸形，精神运动发育迟缓，有中度智力障碍。他有一个 3.2-Mb 的杂合缺失，其中包括 HDAC4 基因。另一名患者（患者2）是一名5岁的日本男孩，有轻度语言迟缓和轻度行为问题，包括强迫倾向和轻度注意力障碍，以及精细运动技能较差；他没有携带 BDE。他有一个 2.3 Mb 的缺失，不包括 HDAC4 基因。两名患者还存在视觉空间感知障碍。4 位父母均拒绝进行基因分析。
Jean-Marcais 等人（2015）报道了一位父亲和他的 3 个孩子患有 E 型短指、身材矮小和正常认知发育，与 2q37.3 遗传性杂合间质缺失相关。先证者是其中一名儿童，患有双侧 IV 和 V 掌骨缩短，双侧 III、IV 和 V 跖骨缩短，以及轻度身材矮小。她的哥哥有短掌骨，但没有短掌骨，她3岁的妹妹身材矮小，没有明显的短掌骨或短掌骨。父亲有第四掌骨和第五跖骨缩短，并且身材轻度矮小。父亲和先证者具有相似的畸形特征，包括鼻梁凹陷、鼻翼发育不良、稀疏的拱形眉毛和突出的鼻小柱。据报道，父亲一方的几位家庭成员身材矮小，患有短跖骨症。没有人有智力障碍或行为异常。缺失范围在491至813 kb之间，包括HDAC4和TWIST2基因，以及2个非编码RNA（MGC16025和FLJ43879）和3个microRNA（MIR4269、MIR4441和MIR4440）。无法获得其他可能受影响的父亲家庭成员的 DNA。报告指出，HDAC4 及其周围关键区域的单倍体不足并不总是与认知缺陷相关。
▼ 细胞遗传学
在 5 名具有 AHO 样特征的患者中，Wilson 等人（1995）在 4 名患者中鉴定出细胞遗传学上可见的 2q37 从头缺失，并在 1 名患者中通过高度多态性分子标记和荧光原位杂交的组合显示了 2q37 的缺失。 al.（1995）注意到E型短指畸形（113300）很难与AHO区分开（Ablow et al., 1977; Poznanski et al., 1977）并提出 E 型短指畸形是由于 2q37 区域的突变所致。
Phelan 等人（1995）孤立地在 4 名具有 AHO 样特征的无关患者中发现了染色体 2 的小末端缺失。他们将这些发现解释为表明 2q37 区域存在一个对 AHO 发病机制很重要的基因位点。Giardino et al.（2003）通过对具有不平衡隐性易位t（2;6）（q37.3;q26）的患者进行缺失定位，将候选区域缩小到2q37-qter。
Shrimpton et al.（2004）描述了 3 例具有 AHO 样表型的患者，该表型与涉及 2q37.3 区域的缺失有关。他们认为位于该区域的 GPR35（602646）的单倍体不足可能是导致这些患者出现这种疾病的原因。Shrimpton et al.（2004）指出，其中 2 名患者的第三和第四掌骨较短。
在描述 BDMR 和染色体 2q37.3 缺失的患者过程中，Williams 等人（2010）报道了 1 名患者存在 HDAC4 基因远端的 2.68 Mb 末端缺失，但不包括 HDAC4 基因。该患者有轻微的颅面异常、发育迟缓、肥胖、自闭症行为和癫痫病史，但没有掌骨或跖骨缩短的证据，也没有心脏或其他主要器官缺陷的证据，支持 HDAC4 基因缺失是导致 HDAC4 基因缺失的结论。对于短指 E 型表型特别必需。结果还表明，染色体 2q37 缺失综合征患者的其他临床特征可能具有复杂的病因，并且多个基因可能促成完整的表型谱。
▼ 分子遗传学
Williams等（2010）通过分析BDMR患者的断点和重叠区域以及染色体2q37.3缺失，将关键区域缩小到200 kb左右，并确定HDAC4是决定表型的关键基因。两名无关的 BDMR 患者被发现具有特异性中断 HDAC4 基因的从头杂合突变（分别为 605314.0001 和 605314.0002）。研究结果表明，HDAC4 的单倍体不足会导致 BDMR。定量RT-PCR分析显示，2例点突变BDMR患者的淋巴细胞中RAI1（607642）的表达降低，RAI1（607642）在SMS中发生突变。这些发现提供了这两种疾病的重叠表型的联系。
Wheeler et al.（2014）提供的证据表明HDAC4的单倍体不足不会导致智力障碍。他们报道了一位母亲和 2 个儿子染色体 2q37.3 杂合性 887-kb 缺失，包括 HDAC4 基因的整个编码区和 2 个非编码 RNA 序列（MGC16025 和 LOC150935）和 4 个 microRNA。没有人患有智力障碍，但母亲和大儿子患有 E 型短指；另一个儿子还太小，无法进行评估。Wheeler et al.（2014）认为HDAC4的单倍体不足可能是BDMR的影响因素，但得出的结论是这不足以导致智力障碍。
