脊髓小脑性共济失调 7; SCA7
橄榄桥小脑萎缩 III；OPCA3
OPCA III
OPCA 伴视网膜变性
伴有黄斑变性和眼外肌麻痹的 OPCA
常染色体显性小脑共济失调，II 型
ADCA，II 型
脊髓小脑性共济失调-7（SCA7）是由编码共济祛斑蛋白-7（ATXN7；ATXN7；607640）在染色体 3p14 上。
▼ 说明
脊髓小脑共济失调-7（SCA7）是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，其特征是成人发病的进行性小脑共济失调与色素性黄斑营养不良相关。Harding（1982）在共济失调的分类中，将伴有色素性黄斑变性的进行性小脑共济失调称为II型ADCA（常染色体显性小脑共济失调）。家庭之间和内部的发病年龄、严重程度和进展速度各不相同。相关的神经系统体征，例如眼肌麻痹、锥体或锥体外系体征、深部感觉丧失或痴呆，也各不相同。观察到遗传预期，并且父系遗传比母系遗传更大（Benomar et al., 1994；David 等人总结，1996）。
有关常染色体显性脊髓小脑共济失调的一般讨论，请参见 SCA1（164400）。
▼ 临床特征
Froment 等人（1937）描述了连续 3 代 4 名受影响者的神经系统病变，他们将其称为脊髓小脑变性，与视网膜变性相关。视网膜病变的特征是可变的，第一代是周围性的，第二代是黄斑部的，第三代是黄斑部和周围乳头状的。Bjork et al.（1956）也报道了视网膜变性伴小脑共济失调的显性谱系模式。Havener（1951）描述了一名 28 岁黑人患有黄斑变性并伴有小脑性共济失调。小脑受累的严重程度比 3 岁时死亡的深度受累女儿要轻得多。Jampel等（1961）报道了一个黑人家族的8名成员（3代4个同胞）出现脊髓小脑性共济失调，伴有外眼肌麻痹和视网膜变性。眼肌麻痹呈进行性，似乎有核上性基础。从未发生过眼睑下垂。视网膜变性始于黄斑区并进展至周边。在文献中也发现了相同综合症的报道，例如Alfano和Berger（1957）。在其他报告中，仅外部眼肌麻痹或仅视网膜变性与共济失调相关。
Foster 和 Ingram（1962）描述了一个家庭，其 3 代至少有 7 名受影响成员。严重程度差异很大，至少 1 例婴儿死亡，其他受影响者存活至中年。Weiner等人（1967）在一个黑人家庭的5代中发现了27名受影响者。先证者每只眼睛的黄斑区域都有一个特殊的闪闪发光的苍白区域，上面散布着细小的色素颗粒。22岁时首次发现视力模糊和周期性轻微头部震颤。Weiner等人（1967）提出，Woodworth等人（1959）以及Carpenter和Schumacher（1966）的家人可能患有同一疾病。Halsey等（1967）发现北卡罗来纳州黑人家族3代11人的视网膜和小脑出现退行性变化。临床特征为失明和共济失调。眼底变化主要是黄斑部。尽管有 3 例在青春期发病，但通常在中年发病。血缘关系和隔代暗示隐性遗传。然而，该人群的高非婚生率可以通过解释具有显性特征的明显“跳过”世代来解释谱系模式。
在芬兰，Anttinen 等人（1986）观察了一个有 9 名受影响人的家庭。第一个症状是由黄斑变性引起的隐匿性进行性视力丧失。另一个早期迹象是缓慢的眼跳（Wadia 和 Swami，1971）。视觉症状几年后逐渐出现小脑功能障碍和锥体征。计算机断层扫描（CT扫描）显示小脑和脑桥萎缩。Anttinen等人（1986）发现了20个类似家庭120名受影响者的报告，其中包括Duinkerke-Eerola等人（1980）和Harding（1982）报告的家庭。Anttinen等人（1986）表示更倾向于“黄斑变性”而不是“视网膜变性”。（Duinkerke-Eerola等人（1980）描述的其中一个患者被Cruysberg等人重新研究了（ 2002），他得出结论，他患有一种单独的神经退行性疾病，其特征是常染色体隐性小脑共济失调和具有牛眼图案的进行性黄斑营养不良。该患者在包括ATXN7在内的各种SCA基因中均未表现出CAG三核苷酸重复扩增。）
Cooles等（1988）描述了一个黑人多米尼加家族，该家族中至少5代中有大量个体出现小脑和视网膜变性，线粒体形态异常。Cooles 等人（1988）认为，临床表现与 Jampel 等人（1961）和 Weiner 等人（1967）报道的黑人家庭的临床表现最为相似。在肌肉活检标本中发现异常大的线粒体和不规则的嵴。这个家庭中受影响的男性都没有后代。
Enevoldson等人（1994）描述了与色素性黄斑变性相关的常染色体显性小脑共济失调的8个家族。14 名患者中，三分之二出现共济失调，另外三分之一出现伴有或不伴有共济失调的视力障碍。谱系分析表明，受影响父亲的后代存在非明显的专性携带者和预期。构音障碍总是在疾病早期出现。深腱反射通常很活跃，但锥体外系特征很少见，并且仅限于远端肢体的小舞蹈动作。仅 1 名患者出现口面部运动障碍。直到疾病晚期，括约肌控制都是正常的。眼跳减慢发生在疾病早期，并发展为几乎完全的外眼肌麻痹。所有患者均出现进行性视力丧失，但有 1 名患者在共济失调发作 22 年后才出现视力丧失。14 个月前出现症状的 3 名儿童均在 22 个月时死亡。与成人发病的病例不同，早发病例表现为深部腱反射减弱或缺失。尽管没有对这些患者进行连锁分析，但作者认为，黄斑变性和从父亲遗传后早期爆发的暴发性疾病是这种疾病的显着特征，可以清楚地将其与 I 型和 II 型脊髓小脑萎缩区分开来。
Gouw等人（1995）报道了4个患有SCA和相关视网膜变性的家庭。其中两个亲属是白人，两个是非裔美国人。该疾病的表现为 Tritan 轴（蓝黄色）颜色辨别能力的早期丧失，随后出现视力丧失和进行性共济失调。指示病例最初出现视觉问题，随后出现不稳定和不协调的情况，并且不可避免地恶化。检查时出现认距困难和构音障碍，但未发现锥体外系体征或痴呆。Tritan 色盲（190900）是一种极其罕见的二色性缺陷；因此，它是一种高度敏感和特异的症状，先于该疾病的其他表现出现。
David等人（1997）指出，SCA7是第一种由扩展的三核苷酸重复引起的神经退行性疾病，其中退行性过程也影响视网膜。在 5 个有 18 名受影响个体的家庭中，视力衰竭的平均发病年龄为 22 ，范围为 1 至 45 岁。83% 的人视力下降，28% 的人失明。69% 存在视神经萎缩；43% 患有色素性视网膜病变；核上性眼肌麻痹占 56%；眼球运动的粘度为79%。
van de Warrenburg et al.（2004）在 27 名确诊为 1、2（183090）、3（109150）、6（183086）或 7 型 SCA 的患者中，有 19 名（70%）发现了周围神经受累的电生理学证据。8 名患者（30%）的发现与垂死性轴突病相符，而 11 名患者（40%）的发现与涉及背根神经节和/或前角细胞的原发性神经元病变一致；这两种类型在临床上几乎无法区分。4 名 SCA7 患者中，有 2 名患有轴突病，2 名患有神经元病。
病理结果
Holmberg等人（1998）对一名10岁男孩进行了死后脑部检查，该男孩的基因证实为SCA7（85个CAG重复序列）。通过针对扩展的聚谷氨酰胺结构域的抗体鉴定出神经元核内包涵体，在大脑的多个区域中都被鉴定出。包涵体最常见于下橄榄复合体、SCA7 中神经元严重缺失的部位、外侧膝状体和黑质，但也存在于其他大脑区域，包括不被认为受影响的大脑皮层。这种病。还鉴定出了一些细胞质染色。一些内含物泛素呈阳性染色，但程度差异很大。Holmberg et al.（1998）指出核内含物是多聚谷氨酰胺疾病的一个共同特征。
Michalik 等人（2004）对 SCA7 进行了详细的临床、病理和分子综述。
Ansorge et al.（2004）报道了一名婴儿的 ATXN7 基因中存在 SCA7 和 180 个 CAG 重复序列。9 个月大时出现发育迟缓、发育迟缓和肢体震颤等体征和症状。19 个月时出现视网膜色素变性、眼球震颤、肌张力减退和小脑共济失调，患者于 29 个月时死亡。尸检显示严重的橄榄脑桥小脑萎缩和脊髓变薄。整个神经系统均可见共济祛蛋白-7核包涵体；然而，内含物并不总是与神经元损失相关，这一点在海马体中尤为明显。核内含物也存在于内皮细胞、心肌和骨骼肌、胰腺以及十二指肠布伦纳腺的上皮细胞中。与神经元包涵体相反，非神经元包涵体不被泛素染色。Ansorge et al.（2004）讨论了聚集体的差异泛素化及其对细胞存活的影响。
▼ 诊断
Koob 等人（1998）描述了一种直接从少量基因组 DNA 中快速分离扩展的三核苷酸重复序列和相应侧翼核苷酸序列的新方法，通过称为单个克隆的重复分析、混合分离和检测（快速克隆）的过程含有扩展的三核苷酸重复序列。他们使用这项技术从患有共济失调和视网膜变性的个体的存档 DNA 样本中克隆了致病性 SCA7 CAG 扩展。
▼ 测绘
Gouw等人（1994）在一个4代谱系中排除了与SCA1（164400）和SCA2（183090）的联系，该谱系分离了视网膜变性、小脑性共济失调、缓慢眼跳、眼肌麻痹和锥体功能障碍。先证者尸检显示小脑、桥脑基底、下橄榄和视网膜神经节细胞变性。Gouw等人（1994）得出结论，OPCA III在遗传上与SCA1和SCA2不同。
Benomar et al.（1995）将这种疾病的基因定位到3p21.1-p12。在所研究的 4 个摩洛哥、比利时和法国家庭中没有发现遗传异质性。多点分析确定了 D3S1285 周围 8-cM 的候选区间。Gouw et al.（1995）将这种疾病定位到4个家族的3p21.1-p14上。Holmberg 等人（1995）在一个常染色体显性谱系模式中患有共济失调、构音障碍和视力严重受损的瑞典家族中发现了与 3p21.1-p12 上微卫星标记的联系。
David 等人（1996）调查了 2 个患有 ADCA II 型疾病的家庭。对这些不同地理起源的家族（一个来自巴西，另一个来自英国）的连锁分析证实了 ADCA II 型的遗传同质性，将其与 ADCA I 型区分开来。他们将该基因定位到 3p13-p12 上的 5-cM 区域。与遗传同质性相反，发病年龄、初始症状和相关体征的差异证明了相当大的临床异质性。Krols et al.（1997）改进了3p上SCA7基因座的分配。
▼ 遗传
SCA7 是一种常染色体显性遗传疾病。性腺不稳定很明显，并且与父本遗传有关（David et al., 1997）。
Mittal等（2005）报道了一名经基因分析证实患有SCA7的印度患者。没有这种疾病的家族史。遗传分析发现 ATXN7 基因的父本等位基因上有 59 个 CAG 重复序列的从头扩增。他未受影响的父亲在中间范围内进行了扩展，重复了 31 次。对父亲精子样本的分析没有显示性腺嵌合体，这表明增殖是在合子后发生的。
▼ 分子遗传学
Trottier 等使用可识别 TATA 框结合蛋白（600075）、扩展亨廷顿蛋白（613004）、扩展共济祛除蛋白-1（601556）和 3 个来自受 SCA3 影响的个体的扩展蛋白（109150）的单克隆抗体al.（1995）在 2 名不相关的 SCA7 患者中证明了 130-kD 的蛋白质。通过与其他三联体重复疾病进行类比，作者认为这是由突变导致这种疾病的基因编码的蛋白质。
Lindblad 等人（1996）使用重复扩增检测（RED）（一种使用不耐热连接酶直接检测基因组 DNA 重复扩增的方法）分析了 8 个 SCA7 家族是否存在（CAG）n 重复扩增。在所有受影响的个体中都发现了 150 至 240 bp 的 RED 产物，并且发现它们与疾病共分离，强烈表明 a（CAG）n 扩增是 SCA7 的原因。根据之前建立的 RED 产物大小与 Machado-Joseph 病（109150）实际重复大小之间的相关性，他们能够估计 SCA7 中的平均扩增大小为 64 个 CAG 拷贝。
David等人（1997）在来自5个SCA7家族的18名患者中发现了ATXN7基因（607640.0001）中扩展的CAG重复序列。CAG 重复大小变化很大，范围为 38 至 130 次重复，而正常等位基因的重复范围为 7 至 17 次。SCA7 的性腺不稳定性比任何已知的由 CAG 重复扩增引起的神经退行性疾病中观察到的不稳定性都要大，并且这种不稳定性在父系遗传中尤其引人注目。
基因预期
Gouw 等人（1995）在一个患有这种疾病的家庭中发现了遗传预期。两名受影响的第二代成员在 52 岁和 53 岁时首次出现轻微症状；第三代，症状发作年龄在31岁至49岁之间，表型更为明显；在第四代中，有两名成员在出生时就患有共济失调，并在两年内死亡；第四代的其他成员在 14 岁至 34 岁之间受到影响，发病较早，相应地进展为严重疾病的速度也更快。值得注意的是，这 4 个家族中任何一个受影响的儿童的发病年龄均不晚于其父母。
Holmberg等人（1995）报道了一个患有这种疾病的瑞典5代家庭，其祖先是一对出生于19世纪下叶瑞典北部西博滕省的夫妇。研究开始时对 3 代活着的 9 名患者以及 2 名已故患者的 DNA 进行了研究。家人表现出预期，导致最新一代婴儿期发病，病程严重且迅速；前几代人在第四个或第五个十年开始发病，进展相对缓慢。
David 等人（1996）对 23 对受影响的亲子进行的分析表明，父系遗传比母系遗传有明显的预期，而且连续几代的临床病程更快。
Ste非血管性蛋白等（1998）指出，正常的ATXN7等位基因携带4到35个CAG重复，而病理等位基因携带37到大约200个。中间ATXN7等位基因有28到35个重复，在人类中极为罕见。尽管在 4 名 SCA7 患者的亲属中发现了这种情况，但与一般人群无关，且与 SCA7 表型无关。在两个这样的家族中，带有 35 和 28 个 CAG 重复的中间等位基因在父系遗传期间分别引起 57 和 47 个重复的 ATXN7 扩展，这在一个案例中通过单倍型重建得到证实，在另一个案例中通过推断得到证实。此外，在这些和其他 2 个亲属具有中间等位基因的家族中，与中间等位基因分离的 4 个单倍型与每个家族中扩展的等位基因相同，但在家族之间存在差异，表明这些家族中 ATXN7 突变的多个起源不同的地理起源。结果提供了第一个证据，证明 ATXN7 从中间等位基因开始扩增，这些中间等位基因与表型无关，但在某些父系遗传过程中可以扩展到病理范围。因此，在谱系的未受影响分支中分离的中间等位基因可能构成未来以反复但随机方式发生的从头突变的储存库。这可以解释尽管人们对 SCA7 的特征寄予厚望（每代大约 20 年），但这种疾病仍然持续存在。此前，由翻译的CAG重复扩增（多聚谷氨酰胺重复）引起的疾病中的从头扩增仅在亨廷顿病中得到证实。
在西班牙，共济失调研究小组（Pujana et al., 1999）发现，在具有SCA7的家系中，检测到扩展等位基因减数分裂传递中最高的CAG重复变异，即1次父本传递中扩展了67个单位，在 3 岁时死亡的患者体内产生 113 CAG 重复等位基因。对减数分裂中CAG重复变异的分析也表明，SCA1（164400）和SCA7中扩展等位基因的父系遗传有更频繁的趋势。
Giunti等人（1999）在来自17个家族的54名患者和7名高危受试者中发现了SCA7突变，这些患者患有常染色体显性遗传性小脑性共济失调并伴有进行性色素性黄斑病。通过 1 个家族 3 代的单倍型重建证实了由于父系减数分裂不稳定而导致的从头突变。不同的疾病相关单倍型在 SCA7 阳性亲属中分离，这表明突变的多个起源。一个具有临床表型的家系没有发生 CAG 扩增，因此表明位点异质性。来自对照、未受影响的高危受试者和一名受影响个体的 944 个孤立正常染色体中的重复大小分布分为 2 个范围；大多数等位基因在 7 至 19 个 CAG 重复范围内。第二个范围可以用 28 到 35 个重复来识别，Giunti 等人（1999）提供的证据表明这些重复代表易于进一步扩展的中间等位基因。病理等位基因的重复大小据说是所有 CAG 重复疾病中报道最广泛的，范围从 37 到大约 220。重复大小与发病年龄和死亡年龄呈负相关。SCA7 患者最常见的相关特征是色素性黄斑病变、锥体束受累和缓慢眼跳。重复次数少于 49 的受试者往往具有不太复杂的神经表型和较长的疾病持续时间，而重复次数为 49 或更多的受试者则相反。减数分裂遗传过程中的不稳定程度大于所有其他 CAG 重复疾病，并且在父系遗传中尤其引人注目，其中观察到重复大小的中位数增加为 6，四分位数范围为 12，而中位数增加为 3母婴遗传的四分位数间距为 3.5。
Gu等人（2000）对4个患有常染色体显性小脑性共济失调和视力下降的中国人进行了ATXN7基因突变的评估。在 2 个家族中发现了突变，其发病年龄、初始症状和相关体征表现出巨大差异。明显的家庭间和家庭内临床变异是显而易见的。对11对亲子夫妇的分析表明，存在显着的预期。CAG 重复次数范围为 44 至 85，重复次数大小与发病年龄之间具有很强的负相关性。扩展等位基因的重复长度显示白细胞 DNA 中的体细胞嵌合。
Van de Warrenburg et al.（2005）应用统计分析方法，对荷兰-法国 802 例 SCA1（138 例）、SCA2（166 例）、SCA3（166 例）患者的队列中的发病年龄和扩展三联体重复次数之间的关系进行了研究。 342 例）、SCA6（53 例）、SCA7（103 例）。扩展重复序列的大小解释了 SCA1、SCA2 和 SCA7 发病年龄差异的 66% 至 75%，但解释了 SCA3 和 SCA6 的不到 50%。除SCA2外，所有组的发病年龄与CAG重复之间的关系相似，表明共济祛斑蛋白-2蛋白中的聚谷氨酰胺重复以不同的方式发挥其病理作用。仅在 SCA1 和 SCA6 中观察到非扩展等位基因对发病年龄的影响。Van de Warrenburg 等人（2005）承认他们的结果纯粹是数学结果，但表明它们反映了疾病之间的生物学差异。
▼ 群体遗传学
Storey 等人（2000）检查了澳大利亚东南部 SCA 1、2、3、6 和 7 型的突变频率。在 63 个检测呈阳性的家系或个体中，30% 具有 SCA1，15% 具有 SCA2，22% 具有 SCA3，30% 具有 SCA6，3% 具有 SCA7。种族血统对于确定 SCA 类型很重要：9 例 SCA2 指数病例中有 4 例是意大利裔，14 例 SCA3 指数病例中有 4 例是中国裔。
虽然 SCA7 被认为是遗传证实的常染色体显性小脑共济失调最罕见的形式之一，但 Jonasson 等人（2000）在斯堪的纳维亚半岛遗传性共济失调的调查中发现它是瑞典和芬兰最常见的亚型。他们在 8 个瑞典和 7 个芬兰家庭中发现了 SCA7，但没有发现挪威或丹麦家庭受到影响。所有 37 名受影响的患者均显示出扩大的 CAG 重复，9 名临床上未受影响的亲属也显示出 38 至 53 次重复的 CAG 扩大。两名具有 39 和 40 个 CAG 重复的携带者分别在 68 和 85 岁时仍然健康，一名具有 39 个 CAG 重复的个体晚至 74 岁时才出现症状。使用 9 个微卫星标记和 1 个覆盖 10.2-cM 的基因内多态性进行单倍型分析。含有 ATXN7 基因的染色体 3p 区域显示，所有 15 个瑞典/芬兰家系在基因内多态性和着丝粒标记 D3S1287 和 D3S1228 方面具有共同的单倍型，覆盖了超过 1.9 cM 的 ATXN7 基因区域。两个国家内同一地理区域内的家庭共享的单倍型比来自不同地理区域的家庭共享的单倍型更大。连锁不平衡计算对于带病染色体上 1 个单倍型的分离非常显着，为斯堪的纳维亚半岛 SCA7 的强大创始人效应提供了证据。
在南非，7型脊髓小脑性共济失调仅发生在非洲土著患者中，并且与世界其他地区相比，南非的发病率似乎更高（Bryer et al., 2003）。Greenberg 等人（2006）对非洲黑人土著群体的 13 个 SCA7 家族进行了单倍型研究，发现了可能的 SCA7 创始人效应。13 个黑人 SCA7 家族中的大多数起源于南非的不同地理区域。Greenberg et al.（2006）提出了另一种假设，即SCA7突变的着丝粒区域含有一个易感因素，使SCA7基因座不稳定并有反复扩展至前突变和突变状态的风险。
Magana等人（2014）采用基于PCR的方法对墨西哥韦拉克鲁斯州10个迟发性小脑共济失调家系进行SCA1、SCA2、SCA3、SCA6和SCA7突变筛查。10 个家庭中有 8 个被确定患有 SCA7，2 个家庭被确定患有 SCA2。8 个 SCA7 家庭包括 55 名受影响者，其中大多数来自 1 个非常大的 6 代家庭。扩展的致病性共济祛斑蛋白-7 等位基因的 CAG 重复范围为 34 至 72 个。患者具有各自疾病的典型症状。研究结果表明，墨西哥人群中所有形式的 SCA 中 SCA7 的患病率很高（85.94%），这与创始人效应一致。
▼ 动物模型
Yvert et al.（2000）通过使用具有组织特异性启动子的构建体，产生了在浦肯野细胞或视网膜杆光感受器中表达突变型人类共济美容蛋白-7的转基因小鼠。在浦肯野细胞和视杆光感受器中过度表达全长突变体共济美容蛋白-7（Q90）的小鼠分别出现运动协调和视力缺陷。在这两个模型中，突变体共济祛斑蛋白-7 的 N 末端片段在泛素化核包涵体中积累，从而招募了一组独特的伴侣/花生体子单元。视杆细胞中共济祛斑蛋白-7（Q90）的过度表达导致了严重的退化，而正常共济祛斑蛋白-7（Q10）的类似过度表达没有明显的影响。退行性过程不仅限于光感受器，在突触后神经元中也发现了继发性改变。作者认为，突变型共济美容蛋白-7 的蛋白水解和跨神经元反应与 SCA7 的发病机制有关。
为了研究SCA7中聚谷氨酰胺神经毒性的机制，La Spada等人（2001）建立了SCA7的转基因小鼠模型，该模型在中枢神经系统和视网膜中表达含有92种谷氨酰胺的共济祛斑蛋白-7。他们观察到视锥杆营养不良型视网膜变性。La Spada等人（2001）利用酵母2-hybrid研究证明，共济祛斑蛋白-7与CRX（602225）相互作用，CRX是一种主要在视网膜感光细胞中表达的核转录因子。CRX基因突变导致人类锥杆营养不良-2（120970）。免疫共沉淀实验将共济祛斑蛋白-7 与 CRX 共定位于核聚集体中。La Spada et al.（2001）利用视紫红质启动子-报告基因构建体观察到，聚谷氨酰胺扩增的共济蛋白-7 抑制了 CRX 反式激活。通过电泳迁移率变动分析和 RT-PCR 分析，他们观察到 SCA7 转基因视网膜中 CRX 结合活性的降低和 CRX 调节基因的减少。数据表明，SCA7 转基因小鼠忠实地再现了在人类 SCA7 患者中观察到的视网膜变性过程。作者推测，共济祛斑蛋白-7 介导的光感受器特异性基因的转录干扰可能是 SCA7 中视网膜变性的原因，因此可能为这种多谷氨酰胺重复紊乱中如何实现细胞类型特异性提供解释。Chen等（2004）通过对CRX和ATXN7截短突变体和点突变体的免疫共沉淀分析，确定CRX的ATXN7相互作用结构域定位于其富含谷氨酰胺的区域，并且ATXN7的CRX相互作用结构域定位于其谷氨酰胺区。共济祛斑蛋白-7的核定位是抑制Crx反式激活所必需的，并且可能的核定位信号被对应到共济祛斑蛋白-7的C末端区域。作者利用染色质免疫沉淀法证明，Crx 和共济美容蛋白-7 在体内占据了 Crx 调节的视网膜基因的启动子和增强子区域。Chen等（2004）提出SCA7疾病发病机制之一可能是转录失调，CRX转录干扰可能是SCA7视锥杆营养不良性视网膜变性的主要因素。
Yoo et al.（2003）构建了具有266个CAG重复序列的重症婴儿SCA7转基因小鼠模型。5周龄时，小鼠表现出进行性体重减轻、上睑下垂、共济失调、肌肉萎缩、驼背和震颤。视网膜电图（ERG）研究显示视锥细胞和视杆细胞光感受器缺陷，并且随着突变体共济美容蛋白-7的积累，视网膜外节逐渐缩短。突变体共济祛斑蛋白-7在整个大脑的各种神经元亚型中积累，表明聚谷氨酰胺扩增可以稳定突变体共济祛斑蛋白-7。作者认为，突变蛋白的积累可能会导致下游分子事件，从而阻碍细胞功能和存活。
Bowman et al.（2005）使用具有266个CAG重复序列和泛素（191339）报告基因的转基因小鼠评估了泛素-氨基酸体系（UPS）。在疾病的初始阶段，报告基因水平较低，表明在存在功能性 UPS 的情况下会发生神经元功能障碍。在疾病晚期，由于泛素报告基因 mRNA 的增加，最脆弱神经元特异的报告基因水平显着增加。没有发现一般 UPS 受损或 EGFR 活性降低的证据。单个神经元中泛素报告基因的差异性增加与 SCA7 中选择性病理和神经元功能障碍标志物的下调直接相关。记者揭示的神经病理学与易损神经元中的共济美容蛋白-7核包涵体之间存在负相关关系。Bowman 等人（2005）提出了聚谷氨酰胺核包涵体对神经元功能障碍的保护作用，并排除了聚谷氨酰胺神经病理学中 UPS 的显着损害。
Abou-Sleymane et al.（2006）利用基因分析和其他技术表明，polyQ 扩增导致亨廷顿病（HD；HD；143100）和SCA7通过下调大量涉及光转导功能和分化视杆细胞光感受器形态发生以及视杆细胞光感受器分化的基因来实现。抑制光感受器分化的转录因子也被异常重新激活。
Gatchel等人（2008）通过对SCA1和SCA7小鼠模型的小脑进行微阵列分析，发现这两种疾病都与颗粒细胞层中Igfbp5（146734）的显着下调有关。进一步的分析表明，这两种模型都存在额外的错误调节，包括 IGF 通路和 Igf1 受体（IGF1R;）的激活。147370）在浦肯野细胞中。
Janer et al.（2010）将ATXN7确定为体外和体内SUMO化的靶标。Sumoylation 不影响 ATXN7 的亚细胞定位，也不影响其与 TFTC/STAGA 复合物组分的相互作用。聚谷氨酰胺延伸段的扩展不会损害 ATXN7 的苏酰化。SUMO1（601912）和SUMO2（603042）与ATXN7共定位于SCA7患者和Atxn7敲入小鼠大脑中的神经元核内包涵体亚群中。在 SCA7 的 COS-7 细胞模型中，有 2 种核外包涵体：均质和非均质。非均质包裹体与 SUMO1 和 SUMO2 的共定位显着减少，但在 Hsp70（HSPA1A；140550）、19S磺体、泛素。这些的特点是凋亡标记半胱天冬酶-3（CASP3;）的染色增加。600636）以及通过破坏 PML 核体。通过突变 SUMO 位点来防止扩展的 ATXN7 的 SUMO 化会增加 SDS 不溶性聚集体和 CASP3 阳性非均质内含物的数量，这些内含物对细胞有毒。Janer et al.（2010）得出结论，SUMO化影响ATXN7的多步聚集过程，并暗示ATXN7 SUMO化在SCA7发病机制中的作用。
