磷酸核糖焦磷酸合成酶超活性

PRPS1超活性

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痛风，与 PRPS 相关，包括在内

该表型是由编码磷酸核糖焦磷酸合成酶 I（PRPS1;）的基因突变引起的。311850），导致酶活性增加。

X染色体连锁隐性Charcot-Marie-Tooth病-5（CMTX5; 311070）是一种由酶活性降低引起的等位基因疾病。受影响的个体有神经系统症状，包括感音神经性耳聋。另一种等位基因疾病 Arts 综合征（301835）是由 PRPS1 活性丧失引起的，具有严重的神经表型，包括智力低下、早发性肌张力低下和易感染。

▼ 说明

磷酸核糖焦磷酸合成酶 I 超活性是一种 X染色体连锁先天性代谢缺陷，其中酶活性增加与高尿酸血症和痛风相关。一些受影响的个体有神经发育异常，特别是感音神经性耳聋（Becker et al., 1988；罗斯勒等人，1993）。

尽管在这种疾病中已经发现了影响 PRPS1 酶的不同动力学缺陷，但共同的途径涉及磷酸核糖焦磷酸（PRPP）的合成增加，从而导致尿酸和嘌呤产生增加（Becker，2001）。

▼ 临床特征

Sperling 等（1972, 1973）和 Zoref 等（1975, 1977）描述了一种家族性疾病，其特征是成人早期发病的嘌呤生成过多、痛风和与高尿酸血症和高尿酸尿相关的尿酸尿石症。PRPS1 酶活性被描述为“超活性”，显示嘌呤核苷酸的从头合成增加。红细胞和培养的皮肤成纤维细胞中的PRPS1活性对二磷酸鸟苷（GDP）和二磷酸腺苷（ADP）的反馈抑制具有抵抗力。在受影响的雄性中，成纤维细胞培养物中的突变酶是同质的，而未受影响的雌性则表现出突变和正常活性。遗传模式为X染色体连锁隐性。

Becker等人（1980）对Nyhan等人（1969）报道的一个家庭进行了跟踪研究，其中一个男孩从婴儿期起就患有高尿酸血症、智力低下和感音神经性耳聋，这些症状与PRPS1超活性有关。他受影响的母亲患有痛风、尿酸尿石症和严重的听力损失。该患者及其母亲的成纤维细胞研究表明，突变酶具有调节和催化缺陷。该酶对反馈抑制的抵抗力比正常酶强 4 至 5 倍，此外，酶反应的最大速度也有所增加。由于该缺陷，儿子是半合子，而他的母亲是杂合子。

Simmonds等人（1982）报告了一名3岁男孩患有肌张力低下、运动迟缓和与嘌呤过度活跃相关的高频听力损失。早年去世的两兄弟可能也患有同样的疾病。母亲从小就表现出高尿酸血症、嘌呤生成过多、感音神经性耳聋。红细胞烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）和GTP的严重消耗似乎与神经系统异常有关。Simmonds等（1982）参考Rosenberg等（1970）报告，5名家庭成员出现共济失调、耳聋、高尿酸血症、肾功能不全。其他没有肾功能不全的亲属的血清尿酸水平升高，表明高尿酸血症并非继发于肾脏疾病。红细胞次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT1；308000）水平正常。该谱系与X染色体连锁遗传一致，在一些雌性中完全表达，而在另一些雌性中不完全表达。Riccardi（1974）研究了同一家族并得出结论，X染色体连锁显性遗传不太可能，因为平均而言男性似乎并不比女性受到更严重的影响。

Becker等（1988）报道了一对西班牙母子PRPS1超活性。8岁男孩患有痛风石性痛风、嘌呤核苷酸和尿酸生成过多、感音神经性耳聋；他27岁的母亲患有痛风。成纤维细胞研究表明，该家族超活性的动力学基础是对嘌呤核苷酸对酶活性的抑制的抵抗。由于这一缺陷，男孩是半合子，而他的母亲是杂合子。

Christen 等人（1992）描述了一个患有高尿酸血症和异常 PRPS 活性的家庭，影响了母亲和 2 个儿子。母亲20岁时发现肌张力增高和高尿酸血症；她后来患上了痛风性关节炎。她的两个儿子是通过剖腹产早产的。第一个受影响的儿子在怀孕期间被诊断出妊娠糖尿病，两个儿子都被诊断为患有新生儿糖尿病，需要在儿童早期接受胰岛素治疗。两个男孩均表现出生长迟缓、精神和运动迟缓、言语发育缺失、肌肉张力减退（尤其是在生命的第一年）、小脑性共济失调、辨认困难、多发性神经病伴反射消失和小腿萎缩。所有三人的面部特征都表明存在遗传综合征，包括额头突出的三角脸、内眦赘皮、眼距过低、喙鼻、宽嘴和远视。两个男孩的神经电图均显示进行性轴突神经病伴脱髓鞘作用。三人的听力均未受损。两个男孩的尿布和阴茎尖上都可以看到尿酸盐晶体，但两人的肾功能均正常。两个男孩的成纤维细胞和淋巴母细胞的研究结果表明，由于酶对核苷酸反馈的抵抗，PRPS 具有超活性。

Moran 等人（2012）描述了一位具有 PRPS1 超活性以及 Arts 综合征（301835）特征的患者，Arts 综合征是一种同样由 PRPS1 基因突变引起的发育障碍。实验室研究显示血清尿酸增加和尿次黄嘌呤增加与 PRPS1 超活性一致，但他没有痛风。他患有发育迟缓、肌张力低下、反射消失、运动神经病、感音神经性听力损失和 Chiari I 畸形。此外，他还出现反复感染，并在 27 个月时因感染而过早死亡，这与 Arts 综合征相符。一位有类似症状的舅舅在 2 岁时死于肺炎。

▼ 遗传

Becker等人（1973）得出结论，在他们研究的一个家庭中导致痛风的PRPS突变是常染色体显性遗传，但在后来的研究中（Yen等人，1978）提出了X连锁的证据：受影响男性的女儿成纤维细胞中酶的活性介于正常男性和受影响男性之间。此外，受影响的母亲显示出 2 条不同的 PRPS1 活性电泳带：1 条对应于正常的单条带，1 条对应于受影响男性的单条带。然而，女性的红细胞和淋巴细胞表现出与受影响的男性相同程度的合成酶活性增加。这表明祖细胞中存在非随机裂解，或者更有可能的是，针对以野生型 X 染色体为活性细胞的细胞进行选择。

▼ 分子遗传学

Becker等（1986）报道的一名患有高尿酸血症、感音神经性耳聋、共济失调和继发性肾功能不全的男孩与PRPS1超活性相关，Roessler等（1991，1993）发现PRPS1基因突变（311850.0001）。成纤维细胞的生化研究与 PRPS 超活性和嘌呤核苷酸反馈抗性一致。

在Becker等人（1980）报道的PRPS1超活性的儿子和母亲中，Roessler等人（1993）发现了PRPS1基因的突变（311850.0002）。两人从婴儿期起就患有感音神经性听力损失。

Becker等人（1995）在一名PRPS1超活性仅与早发性痛风相关的男性中发现了PRPS1基因的半合子突变（311850.0003）。

Moran et al.（2012）在一位具有Arts综合征和PRPS1超活性的复杂表型患者中，检测到PRPS1基因第4外显子（V142L；V142L；311850.0017）。

▼ 发病机制

PRPS1 变构调节缺陷导致的超活性

Becker等人（1996）指出，嘌呤核苷酸抑制剂（例如ADP和GDP）和激活剂P（i）对PRPS1活性的有缺陷的变构调节是由PRPS1点突变引起的一类动力学上定义的超活性PRS的特征。基因（Becker et al., 1995; 贝克尔等人，1996）。

PRPS1 的催化超活性

Becker等人（1973，1973）报道了两兄弟患有痛风和过量嘌呤合成，这与PRPS酶的内在催化活性增加有关。

Becker等人（1986）研究了4名没有血缘关系的成年早期发病的高尿酸血症、痛风和尿酸过量男性的成纤维细胞和红细胞。所有患者酶超活性的动力学基础被确定为最大反应速度的增加。对底物激活剂的亲和力和对抑制剂的反应性均正常，并且磷酸核糖焦磷酸浓度和生成均增加。通过酶活性和嘌呤合成率测量，2 名患者女性亲属的培养成纤维细胞显示杂合性证据。超活性酶物理性质的改变表明可能存在几种独特的变体。

Becker等人（1996）指出，在第二类也是更常见的PRPS超活性中，核苷酸抑制剂对酶活性的调节是正常的，底物和激活剂如Mg（2+）和P（i）的亲和力也是正常的。。这种所谓的遗传“催化”超活性与 PRPS1 或 PRPS2 cDNA 翻译序列的改变无关，这与与有缺陷的变构调节特性相关的 PRPS 超活性相反。相反，PRPS 的催化过度活性似乎反映了正常 PRPS1 亚型的细胞内浓度增加。在受影响个体的细胞中，具有完全正常序列的PRPS1转录本水平的累积增加表明在PRPS催化超活性中调节PRPS1表达的预转录机制发生了紊乱。