类克鲁伯因子 2；KLF2
肺 Kruppel 样锌指转录因子; LKLF
HGNC 批准的基因符号：KLF2
细胞遗传学定位：19p13.11 基因组坐标（GRCh38）：19:16,324,826-16,328,685（来自 NCBI）
▼ 说明
Kruppel 样因子（KLFs）是锌指转录因子，在许多细胞谱系的分化、静止和稳态中发挥关键作用。KLF2 部分通过降低 MYC（190080）表达来促进 T 细胞静止。KLF2还通过控制T细胞运输关键调节因子的表达来调节T细胞迁移，包括S1P1（S1PR1; 601974）和CD62L（卖出；153240）（Richardson 等人总结，2012）。
▼ 克隆与表达
Anderson 等人（1995）鉴定并表征了一种新型锌指转录因子的基因，他们将其符号为 LKLF，意为“肺 Kruppel 样因子”。
Kozyrev et al.（1999）利用5-prime和3-prime RACE对类似于小鼠Lklf的熔化的富含GC的DNA片段分离出编码KLF2的cDNA，他们将其命名为LKLF。序列分析预测，由 355 个氨基酸组成的 LKLF 蛋白与小鼠蛋白有 87% 的同一性，具有 N 端富含脯氨酸的重复序列、一个推定的激活结构域、一个潜在的核定位信号和一个 C 端锌指领域。
Wani等（1999）通过EST数据库检索和RACE获得了编码KLF2的cDNA。Northern 印迹分析显示，1.8 kb 转录物在心脏中表达最高，在肺、骨骼肌、胰腺和胎盘中表达量较低；在脑、肝或肾中未检测到表达。
▼ 基因结构
Kozyrev et al.（1999）和Wani et al.（1999）通过PCR和基因组序列分析确定LKLF基因含有3个外显子，跨度超过3 kb。5-prime 侧翼区域具有富含 GC 的启动子的特征，具有多个 SP1 结合位点，但它也有 2 个推定的 TATA 框。
▼ 测绘
Kozyrev等（1999）通过辐射杂交分析将KLF2基因定位到染色体19p13.13-p13.11，与KLF1基因（600599）接近。Wani et al.（1999）通过体细胞杂交分析和FISH将KLF2基因定位到19p13.1。
▼ 基因功能
Buckley等人（2001）表明，T细胞系中LKLF的表达诱导可逆性静止，从而导致增殖的显着抑制、细胞大小和蛋白质合成的减小以及激活标记的表达的减少。他们得出的结论是，LKLF 的功能部分是通过负向调节 MYC（190080）依赖性途径来发挥作用的。
为了确定Traf2（601895）缺失细胞对TNF（191160）诱导的细胞凋亡敏感性增加的机制，Lin等人（2003）使用微阵列分析来鉴定Traf2缺失成纤维细胞中异常表达的基因。他们发现 Traf2 缺失的成纤维细胞中 Lklf 的表达显着降低。Lklf 的异位表达可保护 Traf2 缺失细胞免受 TNF 诱导的细胞凋亡。结果表明TRAF2通过丝裂原激活蛋白激酶p38（600289）途径调节LKLF的表达。
通过微阵列分析，Parmar等人（2006）发现，当人脐静脉内皮细胞暴露于相对抵抗动脉粥样硬化形成的人颈动脉区域血流的生物力学应力特征时，KLF2被诱导。流介导的KLF2表达增加是通过MEK5（MAP2K5；602520）-ERK5（MAPK7; 602521）-MEF2（见MEF2A；600660）信号通路。在血流背景下 KLF2 的过度表达和沉默，结合基因表达分析，证明 KLF2 的诱导导致内皮基因的调节，控制炎症、血栓形成/止血、血管张力和血管发育。Parmar et al.（2006）也发现KLF2调节IL1B（147720）介导的内皮细胞活化。作者得出结论，KLF2 是一种机械激活的转录因子，整合了与抗动脉粥样硬化相关的多种内皮功能。
Carlson et al.（2006）表明KLF2对于T细胞运输至关重要。KLF2缺陷的胸腺细胞表现出胸腺细胞迁移和外周运输所需的几种受体的表达受损，包括1-磷酸鞘氨醇受体S1P1（EDG1；601974）、CD62L（153240）、β-7整联蛋白（147559）。Carlson et al.（2006）还表明，KLF2 结合并反式激活 S1P1 的启动子，S1P1 是一种对于胸腺细胞通过外周淋巴器官流出和再循环至关重要的受体。Carlson et al.（2006）认为KLF2用于许可成熟T细胞从胸腺运输并通过淋巴组织再循环。
Vermot 等人（2009）利用振荡流与心率之间的关系来控制斑马鱼瓣膜形成之前和期间房室管中逆行流量的量。他们发现逆行流量减少会导致瓣膜生长受阻。通过这种操作，作者确定 klf2a 通常在瓣膜前体中表达，以响应反向流动，并且通过减少此类流动的治疗可显着减少 klf2a。通过实验用吗啉代反义寡核苷酸敲低这种剪切响应基因的表达，导致瓣膜功能失调。因此，Vermot et al.（2009）得出结论，KLF2A 表达似乎是正常瓣膜形成所必需的。这连同其对心内血流动力学的依赖性，使得 KLF2A 表达成为瓣膜正常发育的早期且可靠的指标。Vermot 等人（2009）得出的结论是，他们的结果证明了瓣膜形成过程中逆转血流的关键作用，并表明正常血流动力学模式的相对微妙的扰动如何导致基因表达的重大改变和严重的瓣膜发育不全。
为了研究血管生成的过程，Nicoli 等人（2010）研究了斑马鱼的主动脉弓血管，已知斑马鱼的主动脉弓血管会响应血流而重塑。Nicoli等人（2010）通过对活体斑马鱼胚胎进行2光子成像，观察到血流对于主动脉弓发育过程中的血管生成至关重要。他们发现主动脉弓血管的血管生成需要一条血流诱导的遗传途径，其中机械敏感的锌指转录因子klf2a诱导内皮特异性microRNA mir126（611767）的表达，以激活Vegf（192240）信号。Nicoli等人（2010）得出的结论是，他们的工作描述了一种新的遗传机制，其中微小RNA促进生理刺激与内皮细胞中生长因子信号的整合，以指导血管生成。
Pei et al.（2011）制备了在Smrt（NCOR2；NCOR2；RIDs）的两个受体相互作用域（RID）中表达点突变的敲入小鼠。600848），破坏了它与核受体的相互作用。在纯C57BL/6J背景下，这些小鼠被Pei等人（2011）称为Smrt（mRID）小鼠，在出生后不久因I型肺细胞异常终末分化导致急性呼吸窘迫综合征死亡。母体给予抗甲状腺药物，而不是其他核受体拮抗剂，挽救了 Smrt（mRID）幼崽的死亡。在肺终末分化期间接受抗甲状腺药物治疗的小鼠出生时存活，没有表现出呼吸窘迫的证据，并存活至成年。微阵列分析显示，Smrt（mRID）小鼠中Klf2表达下调。MLE-12小鼠肺癌细胞的染色质免疫沉淀分析表明，Smrt和甲状腺激素受体（见190120）均结合小鼠Klf2基因下游的保守增强子区域。MLE-12细胞中Klf2的过表达上调了I型肺细胞标志物的表达，并且在小鼠肺中靶向破坏Klf2再现了Smrt（mRID）小鼠的表型。Pei et al.（2011）得出结论，SMRT对KLF2表达的调节是肺终末发育所必需的。
阳性选择后胸腺细胞迁移需要 KLF2 表达。虽然内皮细胞表达KLF2需要ERK5，而ERK5响应IL7（146660）而被磷酸化，但Weinreich et al.（2011）发现Erk5缺陷的T细胞发育正常，不存在Klf2缺陷。他们得出结论，IL7 和 ERK5 不控制 KLF2 或半成熟到成熟单阳性胸腺细胞的转变。
CCR5（601373）是一种对人类免疫缺陷病毒（HIV）-1（见609423）遗传和扩散至关重要的细胞表面分子。Richardson等人（2012）发现，与固定化抗CD3刺激的T细胞相比，植物血凝素加IL2刺激的CD4阳性T细胞（147680）KLF2和CCR5的表达增加，并且对HIV-1感染的易感性增加（参见186740）和抗CD28（186760）。KLF2表达的增强并不调节趋化因子受体配体（例如CCL3；182283）下调CCR5表达。通过小干扰 RNA 敲低 CD4 阳性 T 细胞中的 KLF2 导致 CCR5 表达减少。染色质免疫沉淀分析表明，KLF2 在静息 T 细胞中与 CCR5 启动子结合，但在 CD3/CD28 激活的 CD4 阳性 T 细胞中不结合。KLF2 的转导在一些（但不是全部）转化的 T 细胞系中诱导 CCR5。KLF2 转导后 CCR5 上调恢复了 Jurkat T 细胞系对 CCR5 倾向性 HIV-1 的易感性，而 Jurkat T 细胞系几乎不表达 KLF2。Richardson et al.（2012）得出结论，KLF2是调节CD4阳性T细胞中CCR5表达并影响对CCR5嗜性病毒的易感性的宿主因子。
Renz et al.（2015）利用短干扰RNA发现，沉默CCM2（607929）会升高人脐静脉内皮细胞中KLF2 mRNA的表达。CCM2 敲除细胞中 KLF2 表达升高需要激活细胞表面 β-1 整联蛋白（ITGB1; 135630）。
▼ 动物模型
成熟的单阳性（即CD4（186940）阳性或CD8（见186910）阳性）T淋巴细胞进入“静止”状态，处于增殖静止状态并且相对抵抗细胞凋亡。Kuo等人（1997）发现Lklf的表达在小鼠单阳性静止T细胞成熟过程中被诱导表达，并在这些细胞激活后迅速消失。基因打靶产生的Lklf缺陷型小鼠T细胞具有自发激活表型，并在脾脏和淋巴结中因Fas配体（FASL；FASL；134638）。因此，作者得出结论，需要 LKLF 来编程单阳性 T 细胞的静止状态并维持其在外周淋巴器官和血液中的活力。正如Freitas和Rocha（1997）所指出的，这项工作表明初始T细胞的存活是一个活跃的过程，可能依赖于静息T细胞特定基因组的表达。
Lee et al.（2006）发现胚胎发育过程中Klf2的表达反映了流体剪切力的上升，内皮细胞和造血细胞中Klf2的条件性缺失会导致因高心输出量而导致致命的胚胎性心力衰竭。Klf2 缺乏不会导致贫血或结构性血管缺陷，可以通过服用去氧肾上腺素（一种提高血管张力的儿茶酚胺）来挽救。Lee等（2006）得出结论，KLF2是体内重要的血流动力学调节剂，响应流体剪切应力的血流动力学调节是心血管发育和功能所必需的。
Weinreich 等人（2009）使用 Klf2 特异性 T 细胞缺陷小鼠和流式细胞术分析，证明了 Klf2 缺陷 T 细胞以及混合骨髓嵌合体中野生型旁观者细胞中 Cxcr3（300574）的上调。Klf2缺陷的T细胞也会过度产生Il4（147780），通过Il4r（147781）-和eomesodermin（EOMES;）导致Cxcr3上调，特别是在幼稚Cd8胸腺细胞和T细胞上。604615）依赖途径。Weinreich et al.（2009）得出结论，KLF2 在调节初始 T 细胞身份、促进 T 细胞通过次级淋巴器官再循环以及抑制细胞因子快速产生方面发挥着重要作用。
Renz et al.（2015）利用斑马鱼突变体和吗啉介导的斑马鱼胚胎基因敲除，发现了一条促血管生成信号通路，该通路涉及β-1整联蛋白的激活，随后klf2a、klf2b、egfl7的表达升高（608582）和 vegf。Ccm2 负向调节该通路。ccm2 的缺失会升高与血管生成相关的几个基因的表达，包括 klf2a 和 klf2b，并导致严重的心血管畸形。这些缺陷发生在没有血流的情况下，并且不需要 mir126a 或 mir126b，后者位于egfl7 基因内。敲除β-1整联蛋白可逆转ccm2突变胚胎中的心血管缺陷。敲除小鼠中的 Ccm2 也会导致 Klf2 表达升高和心血管缺陷。Renz et al.（2015）得出结论，β-1整联蛋白-KLF2-EGFL7通路受到CCM2的严格调节，这种调节可以防止血管生成过度生长并确保内皮细胞的静止。
