溶质载体家族 6（神经递质转运蛋白，GABA），成员 11; SLC6A11

GABA 转运蛋白 3，大鼠，同源物；GAT3
GABA TRANSPORTER 4, 小鼠, 同源物; GAT4

HGNC 批准的基因符号：SLC6A11

细胞遗传学定位：3p25.3 基因组坐标（GRCh38）：3:10,816,228-10,940,714（来自 NCBI）

▼ 说明

γ-氨基丁酸（GABA）是一种主要的抑制性神经递质。GABA 能神经传递通过钠依赖性转运蛋白（例如 SLC6A11）将 GABA 摄取到突触前末梢和周围的星形胶质细胞而终止（Borden 等，1994）。

▼ 克隆与表达

Borden等人（1994）通过用大鼠Gat3筛选人胎脑cDNA文库，克隆了SLC6A11，并将其命名为GAT3。推导的 632 个氨基酸的蛋白质包含 12 个跨膜结构域和几个假定的 N-糖基化位点。GAT3 与大鼠 Gat3 具有 95% 的同一性。对人脑总 RNA 的 Northern 印迹分析检测到约 3.8 kb 的单个 GAT3 转录物。

▼ 基因功能

Borden 等人（1994）证实，GAT3 在转染小鼠成纤维细胞和 COS-7 细胞后，可以特异性摄取放射性标记的 GABA。

锌的生理浓度具有抗惊厥作用并具有神经保护作用。Cohen-Kfir 等人（2005）利用示踪通量和电生理学方法对表达小鼠 GATA 转运蛋白的非洲爪蟾卵母细胞进行研究，结果表明锌能有效抑制 Gat4 介导的 GABA 摄取。锌还抑制Gat2（SLC6A12；603080），但仅弱抑制Gat3（SLC6A13；615097），对Gat1（SLC6A1；137165）。进一步研究锌对 Gat4 的抑制作用，发现存在高亲和力和低亲和力相互作用位点，并且 Na+ 以浓度依赖性方式增强锌的抑制作用。使用 Gat3/Gat4 嵌合转运蛋白表明，锌与 Gat4 在其 C 端半部的 2 个位点相互作用。锌还抑制 GABA 诱发的稳态内向电流和电压诱发的 Gat4 和 Gat3/Gat4 嵌合转运蛋白的前稳态电荷运动，但它不会改变前稳态电流弛豫的时间常数。对成年大鼠大脑的免疫组织化学分析表明，Gat4 在海马 CA1 和 CA3 区域富集，这些区域富含含锌谷氨酸能神经元。Cohen-Kfir等（2005）得出结论，过度活跃的谷氨酸能神经元释放的锌可能同时通过GAT4抑制GABA能神经元，并对谷氨酸诱导的兴奋性毒性发挥神经保护作用。

▼ 动物模型

Clarkson et al.（2010）表明，小鼠中风后，梗死周围区域的强直性神经元抑制增加。这种增强的强直性抑制是由突触外 GABA-A 受体介导的，是由 GABA 转运蛋白（Gat3/Gat4）功能受损引起的。为了抵消增强的抑制作用，Clarkson et al.（2010）在体内给予α-5-子单元（GABRA5；GABRA5；137142）含有突触外GABA-A受体，在中风后延迟。这种治疗使运动功能得到了早期和持续的恢复。遗传性降低α-5-或δ-子单元的数量（GABRD；137163）含有负责强直抑制的 GABA-A 受体也被证明有益于中风后的恢复，这与减少突触外 GABA-A 受体功能的治疗潜力一致。