莫比斯综合症；MBS

莫比乌斯综合症；MBS
莫比斯序列

细胞遗传学定位：13q12.2-q13 基因组坐标（GRCh38）：13:27,200,001-39,500,000

▼ 说明

莫比斯综合症最基本的描述是一种先天性面瘫，伴有眼球外展障碍。面神经（第七脑神经）和外展神经（CN VI）最常受累，但其他脑神经也可能受累。其他可变特征包括口面部畸形和肢体畸形。据报道，部分患者存在精神发育迟滞。大多数莫比斯综合征病例是散发性的，但也有家族发生的报道（Verzijl et al., 2003）。

莫比斯综合征的定义和诊断标准一直存在争议和问题。该综合征最常与遗传性先天性面瘫（HCFP；见601471），仅限于面神经受累，无其他异常。Verzijl et al.（2003）和Verzijl et al.（2005）得出结论，HCFP和Moebius综合征是不同的疾病，并且Moebius综合征是一种复杂的脑干发育障碍。

莫比斯综合症在 2007 年莫比斯综合症基金会研究会议上被定义为先天性、非进行性面部无力，一只或双眼外展受限。其他特征可能包括听力损失和其他脑神经功能障碍，以及运动、口面部、肌肉骨骼、神经发育和社交问题（Webb 等人总结，2012）。

Kumar（1990）对莫比斯综合症进行了回顾，受到了 Lipson 等人（1990）的批评。Briegel（2006）对莫比斯序列进行了回顾，特别强调了神经精神病学的发现。

▼ 临床特征

先天性非进行性面外展麻痹最早由Graefe（1880）和Moebius（1888）描述。Harvey（1982）注意到Thomas在1898年描述了这种疾病。Wilbrand和Saenger（1921）在多个家庭成员中观察到第六和第七脑神经先天性麻痹。Sprofkin 和 Hillman（1956）描述了一位患有关节弯曲和莫比斯综合征的患者，他的同胞仅患有关节弯曲。

Hanissian等人（1970）报道了黑人男性双胞胎中的莫比斯综合症。尸检时，两例患者的面神经都很小或缺失。Steigner等人（1975）提出了6例肢体缺陷与颅神经麻痹相关的病例。其中一些患者可能患有孤立性遗传性先天性面瘫。

Wishnick等人（1981）描述了一个家庭，其中2代中有6人患有第六和/或第七脑神经麻痹，并伴有骨骼和/或手指异常。另外 9 例中，手指出现明显异常，但脑神经并未受累。肌电图研究证实了脑神经的参与。Wishnick（1989）报告说，她没有关于这个家庭的进一步信息，也没有看到类似的案例。

Stabile et al.（1984）提出了一个家族，其 3 名成员具有不同的 Moebius 综合征特征。先证者有完全性VI和VII脑神经麻痹和智力低下。他的哥哥留下了收敛性斜视和智力障碍。他的妹妹只有智力障碍。先证者和姐妹的脑干听觉诱发电位（BAEP）异常，与核上水平的功能障碍一致。未对第三位受影响同胞进行 BAEP 检测；这些在母亲身上是正常的。作者认为，中枢神经系统比单独的脑神经更普遍受到影响。Harbord等人（1989）描述了一名患有与单侧小脑发育不全相关的莫比斯综合征的儿童。

Verzijl 等人（2003）检查了 37 名患有莫比斯综合征的荷兰患者，该综合征被定义为至少患有先天性面部无力并伴有眼外展障碍。年龄从6个月到53岁不等；2名患者为母子关系。九名患者出生时肌张力低下；7名患者出现新生儿呼吸困难，其中2名新生儿死亡。大多数患者（92%）双侧面部无力，其中62%的患者下半部面部相对较少。12例（34%）患有Duane回缩异常，3例因动眼核或滑车核发育异常而导致先天性眼外肌纤维化。32 名患者（86%）因腭咽受累而在出生时出现喂养问题。其他特征包括舌头发育不全（77%）、鼻构音障碍（76%）和语言发育迟缓（55%）。6 名患者（16%）咬合无力或咀嚼时下颌无法旋转。4 名患者的嘴唇、脸颊、前额和角膜感觉丧失，表明三叉神经感觉根部分缺损。许多患者存在颅面部畸形，包括内眦赘皮（89%）、鼻梁扁平（81%）、小颌畸形（64%）、高腭弓（61%）、外耳缺损（47%）、牙齿缺损（33%））和超距离（25%）。两名患者患有自闭症，12人就读于特殊教育学校，其余则接受正常教育。31例（86%）患者存在四肢畸形，包括短指、斜指、并指、掌骨畸形、扁平足、小腿发育不全、马蹄内翻足、多发性关节弯曲等。4名患者（11%）患有波兰综合征。30名患者（88%）存在运动障碍，动作笨拙，协调性差。Verzijl et al.（2003）得出结论，这与菱形脑发育不良一致，涉及细胞核和皮质脊髓或皮质球小脑长束。

Briegel et al.（2007）根据对13名患有莫比斯综合症的学龄前儿童的主要照顾者填写的问卷调查发现，16.7%的人有行为问题，与没有这种疾病的学龄前儿童的数值相似。男孩在攻击性行为、对抗性蔑视和焦虑方面的得分显着高于女孩。只有 1 名儿童被描述为弱智。与对照组相比，主要照顾者报告压力更大。

神经放射学结果

Pedraza 等（2000）在对 3 名莫比斯综合征患者（其中 2 名成人）进行 MRI 研究时发现，第四脑室底部变直，脑桥水平的内侧丘缺失，提示第六脑室发育不全。（外展）和第七（面）核。髓质处也没有舌下隆起，这与舌下核发育不全一致。研究结果与临床结果相关。

Verzijl 等人（2005）报道了 6 名年龄从 12 岁到 23 岁的荷兰莫比斯综合征患者的 MRI 结果。6 例患者中有 5 例双侧未发现第 VII 脑神经（面部）；最后一个案例尚无定论，但暗示 CN VII 缺席。莫比乌斯症患者的脑桥平均前后径小于 20 名对照者（分别为 19.7 毫米和 22.5 毫米）。未见被盖钙化。1 例中 3 名患者患有后颅窝先天性异常，包括 Arnold-Chiari 畸形、松果体囊肿、半小脑发育不全和侧脑室不对称。Verzijl 等（2005）指出，32% 的患者描述了脑干发育不全。报道了有关莫比斯综合征的放射学文献。作者得出的结论是，MRI 结果与莫比斯综合征是一种复杂的后颅窝和菱形脑的先天性发育异常的理论相一致。

▼ 遗传

Krueger and Friedrich（1963）家族的患病成员发生在3代，符合常染色体显性遗传。

Legum等人（1981）报道了3个无血缘关系的莫比斯综合征家庭。其中一个家族符合常染色体显性遗传，另一个家族为近亲结婚，符合常染色体隐性遗传，第三个家族为散发病例，无家族史。所有受影响的患者都有面神经和外展神经麻痹，其他脑神经也有不同程度的受累。Baraitser（1977，1982）指出，当排除肌病后，莫比斯综合征的家族性复发风险不高于五十分之一。Baraitser（1982）提出，Legum et al.（1981）的一些患者有先天性肌病，因为他们表现出完全的外部眼肌麻痹。

Journel et al.（1989）描述了两个兄弟和一个男性表兄弟姐妹的莫比斯综合症，这表明X染色体连锁是隐性遗传。两兄弟的拇指发育不全，大脚趾缺失。

MacDermot 等人（1991）主张“莫比斯综合征”一词仅限于患有先天性第六和第七神经麻痹并伴有骨骼缺陷的病例。他们估计家族复发风险较低，约为 2%。在他们的审查中，31 例与口腔异常和肢体缺陷相关的颅神经麻痹病例没有复发。指示病例中可能表明复发风险较高的特征是不存在骨骼缺陷、孤立性面瘫、耳聋、眼肌麻痹和手指挛缩。作为后一类的一个例子，MacDermot 等人（1991）描述了患有第五、第六、第七和延髓脑神经麻痹的母子，他们有 2 个类似的亲属：母亲的姨妈和她的儿子。

Graziadio et al.（2010）报道了一对患有莫比斯综合症和骨骼异常的母子。儿子在婴儿期被发现患有左侧面瘫，表现为哭脸不对称、闭眼困难、左眼各个方向活动受限。他的臀部、膝盖和马蹄足的双侧也受到限制。放射线检查显示右侧髋内翻、左侧髋关节脱位和骨质减少。1岁时，他面无表情，头发稀疏，额头高，双颞骨狭窄，鼻梁宽而凹陷，有斜视。其他特征包括肘部的酒窝、短而尖的手指以及骶骨酒窝。他接受了多次手术来纠正下肢骨骼异常。34岁母亲面无表情、斜视、瞳孔缩小、双侧面瘫、骨质减少、髂骨发育不全、髋外翻、左侧胫骨、腓骨小畸形、马蹄足。

▼ 发病机制

Towfighi等（1979）根据15例神经病理学结果，提出了4类Moebius综合征： I组，以先天性菱形发育不良导致的颅神经核发育不全为特征；II组，其特征是继发于面部周围神经缺陷的神经元损失和神经元变性；Ⅲ组，由于血管供血不足或感染，神经元减少，脑干核变性、局灶性坏死、神经胶质增生、钙化；IV组，其特征是原发性肌病改变，但脑神经核或神经没有病变。

Verzijl等（2005）在一例11天死亡的散发性莫比斯综合征病例中发现，脑干不对称且发育不全，发育不良，位于中央的下橄榄核和发育不良的锥体束未能交叉。脑干中存在神经元丢失、神经胶质增生和微钙化，影响内侧网状核以及第六、第七和第十二脑神经核。该结果与 3 例遗传性先天性面瘫病例（见 601471）的结果不同，该病例显示面神经核孤立性缺失，脑干或后颅窝没有其他异常。Verzijl et al.（2005）得出结论，莫比斯综合征和 HCFP 是不同的疾病。

Verzijl等人（2005）在11名莫比斯综合征患者中发现了一系列电生理异常，提示不同患者的核上、核或外周水平存在缺陷。作者得出结论，莫比斯综合症是一种复杂的脑干区域发育障碍。

Cattaneo 等人（2006）报道了对 24 名不相关的散发性莫比乌斯综合征患者进行的电生理学研究，发现了 2 种不同的致病机制。在第一组中，8 名患者在面神经刺激后远端运动潜伏期增加，通常与运动单位动作电位或多相波形减少有关。在第二组中，9名面部运动传导正常的患者表现出运动单位动作电位增加，表明存在慢性神经病理性模式，并且与轴突或运动神经元损失后幸存运动单位的增大一致。Cattaneo et al.（2006）假设第一组可能患有遗传决定的菱形脑畸形疾病，其特征是面神经核中存在一群小型运动神经元。相反，第二组可能患有产前获得性轴突或运动神经元损失。两组面部肌肉的功能损伤几乎没有证据表明脑干神经元间受累，很可能是由于病变的核或外周部位所致。

▼ 细胞遗传学

Ziter等（1977）观察到一个家族3代7人患有先天性面部双瘫和屈指挛缩。每个受影响的成员都表现出相同的染色体异常，即染色体 1p34 和 13q13 之间的相互易位。未受影响的家庭成员具有正常的核型。Slee et al.（1991）在一名患有莫比斯综合征的2.5岁女孩身上观察到13q12.2缺失。两项观察结果表明，导致莫比斯综合征的基因位于 13q12.2-q13 区域。

Nishikawa等人（1997）报道了一名男孩患有与1;2染色体相互易位相关的莫比斯样综合征：t（1;2）（p22.3;q21.1）。患者面部双侧瘫痪、眼睑下垂、鼻孔前倾、耳朵畸形且低位，并有轻微发育迟缓。Donahue et al.（1993）描述了莫比斯综合征伴波兰综合征、腭裂、右位心、下颌发育不全和多个区域的弥漫性脑容量减少，与染色体1和11之间的相互易位相关：t（1;11）（第22页；第13页）。Nishikawa 等人（1997）提出，1p22 处的基因被破坏可能是在他们的患者中观察到的综合征的原因。

▼ 群体遗传学

Verzijl等人（2003）估计1996年荷兰人口中莫比斯综合症的发病率为新生儿的0.002%（189,000名新生儿中有4人患有莫比斯综合症）。

▼ 分子遗传学

关联待确认

有关莫比斯综合征与 REV3L 基因新生杂合变异之间可能关联的讨论，请参阅 602776。

有关莫比斯综合征与 PLXND1 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 604282。

▼ 历史

Steinberg（2005）提供了保罗·朱利叶斯·莫比斯（Paul Julius Moebius）的历史，他是一位生活在 1853 年至 1907 年的德国神经学家。