皮肤异色症、遗传性纤维化、肌腱挛缩、肌病和肺纤维化; POIKTMP

皮肤异色症，遗传性硬化症，累及肌腱和肺部

有证据表明伴有肌腱挛缩、肌病和肺纤维化的皮肤异色症（POIKTMP）是由染色体 11q12 上的 FAM111B 基因（615584）杂合突变引起的。

▼ 说明

皮肤异色症的特征是斑驳色素沉着、毛细血管扩张和表皮萎缩，可伴有肌腱挛缩、肌病和进行性肺纤维化。临床表现包括儿童早期出现的皮肤异色症，伴有毛细血管扩张和暴露在阳光下的色素异常，肌腱挛缩，往往累及脚踝和足部，导致步态障碍，以及在生命的第二个十年出现肺纤维化，导致进行性呼吸困难和限制性损伤的肺功能。其他特征包括耐热性、出汗减少和毛发稀疏（Mercier 等人的总结，2013）。

▼ 临床特征

Khumalo et al.（2006）描述了一个具有欧洲血统的2代南非家庭，其中先证者是一名26岁女性，自幼就有耐热不耐受和面部皮肤损伤的病史。9 岁时，她出现跟腱挛缩​​，14 岁时需要接受手术。检查显示脸颊和面部有毛细血管扩张、斑驳色素沉着过度和色素减退、丘疹和表皮萎缩。她的头皮毛发细密，眉毛细细，手臂和腿上几乎没有毛发，而且色素沉着也各不相同。双侧鱼际、小鱼际隆起萎缩，手指因硬化而伸展受限，但无雷诺现象。她表现出少汗症，但牙齿和指甲正常。肺部评估显示肺功能有限制性损伤，但胸部 X 线检查正常。她的父亲和哥哥也有类似的皮肤和肌腱异常，并分别于 56 岁和 30 岁时死于弥漫性间质性肺纤维化。尸检发现，弟弟患有肌腱挛缩、四肢细长、杵状指、躯干肥胖、纵隔和腹部器官被过多的脂肪包裹，皮肤出现硬皮病样变化，附件结构被纤维化取代。皮肤显微镜检查显示弹性组织变性，真皮乳头层形成弹性球体。肺部弥漫性间质纤维化，气腔形成异常，与常见的间质性肺炎一致（178500）。还存在食管和纵隔淋巴结纤维化，以及动脉内侧粘液变性，伴有脾和冠状动脉前降支弹性变性和内侧钙化，以及胰腺和周围骨骼肌的广泛脂肪浸润。31岁时，另一位兄弟也有类似的皮肤和四肢变化以及耐热性差，但肺部评估正常。据报道，他们父亲前一段婚姻中的同父异母的妹妹也有类似的皮肤变化。Khumalo等人（2006）提出了“伴有肌腱和肺部受累的遗传性硬化性皮肤异色症”这一术语，并建议将Weary综合征（173700）命名为“伴有心脏受累的遗传性硬化性皮肤异色症”。

Mercier等人（2013）研究了5个患有纤维化皮肤异色病的家族，其中包括最初由Khumalo等人（2006）报道的南非家族。这 4 名新先证者具有法国、意大利、阿尔及利亚和法国/摩洛哥血统，在童年时期均出现皮肤异色症、涉及头皮、眉毛和睫毛的脱发，以及活检时伴有纤维化和脂肪变性的肌肉无力。全部患者均存在下肢远端肌腱挛缩，需要延长，4 例中的 3 例还存在上肢挛缩。此外，3 名先证者表现出少汗症和/或耐热不耐受，2 名先证者患有限制性肺部疾病。

▼ 分子遗传学

Mercier 等人（2013）对 3 名患有纤维化皮肤异色病的南非同胞及其未受影响的母亲（最初由 Khumalo 等人（2006）报道）以及一名法国男孩及其未受影响的父母进行了全外显子组测序，并鉴定了 2 个不同的杂合子FAM111B基因错义突变（Y621D, 615584.0001；R627G，615584.0002）在每个家庭受影响的个体中。对另外 3 个纤维化皮肤异色病家族的 FAM111B 基因进行 Sanger 测序显示，一名阿尔及利亚男性和一名意大利女孩也携带 R627G 突变，而一名法国和摩洛哥血统的女孩则携带 S628N 突变杂合子（615584.0003）。已知患者的 RECQL4 基因突变（603780）呈阴性，并且在可供检测的未患病父母或 388 名对照者（包括 96 名阿尔及利亚人、127 名摩洛哥人和 165 名南非人）中未发现 FAM111B 突变。