阿尔茨海默病、线粒体易感性

它代表可能与线粒体基因组变异有关的表型。

Lin 等人（1992）得出结论，在研究的 19 名患者中，有 10 名患者的特定 mtDNA 点突变与阿尔茨海默病有关。发现两种类型的突变，均发生在ND2（NADH脱氢酶-辅酶q10氧化还原酶的子单元2）或呼吸链复合体I的密码子331的mtDNA位置5460处；516001）：3名AD患者发生G-to-A转换，将ala（GCC）转换为thr（ACC），另外5名AD患者发生G-to-T转换，将ala（GCC）转换为ser（TCC）；这两种突变同时存在于另外 2 名 AD 患者中。第一组 3 名患者中有 2 名突变为异质性，第二组 5 名患者中有 4 名突变为异质性；最后2例患者中未发现野生型mtDNA。在所研究的 11 名正常大脑中未检测到突变，但在 6 名肌萎缩侧索硬化症患者中的 2 名中发现了同质状态的 G 至 A 突变。Petruzzella等人（1992）在14名散发性AD患者、1名家族性AD患者和5名对照者中没有发现上述核苷酸变化。

在第二次调查中，Shoffner 等人（1993）报道称，G-to-A 变异存在于 4.4%（68 名患者中的 3 名）的阿尔茨海默病和帕金森病患者中，但在白种人中这一比例为 8.6%（35 名中的 3 名）。控制。67 名患者和 41 名对照者中未检测到 G 至 T 突变。这使他们得出结论，ND2基因第331密码子第一个位置的G到A替换可能是与阿尔茨海默病无关的多态性。

Shoffner等人（1993）又调查了71名晚发白种人患者，其中33名患有AD，30名患有AD和PD，8名患有PD，以发现与疾病相关的新型限制性片段长度多态性（RFLP）。然后针对一组患者和对照样本测试了有趣的 RFLP。5.2%（173 名患者中的 9 名）患者存在 4336 位 mRNA（Gln）基因（590030）变异，该变异改变了中度保守的核苷酸，但在白种人对照中，这一比例仅为 0.7%（1,691 名中的 12 名）。ND1（516000）第3397位的第二个变异将高度保守的蛋氨酸转化为缬氨酸。在 AD 和 PD 家族中有 2.7%（73 个中的 2 个）存在这种情况，在白种人对照中为 0%（248 个中的 0 个），在全球对照中为 0.7%（1,051 个中的 7 个）。在 1 名患者中发现了 12S rRNA 基因第 956-965 位处的 5 个核苷酸插入，在另一名患者中发现了 16S rRNA 基因中 np 3196 处的异质碱基替换。tRNA（Gln）np 4336突变定义了一个易患AD和PD的mtDNA谱系，np 3397家族中的1个以及12S rRNA插入突变个体也包含在该谱系中。这些观察结果支持这样的假设：np 4336、3397 和 12S rRNA 插入突变可能是 AD 和 PD 的危险因素。

Hutchin 和 Cortopassi（1995）通过使用 72 例 AD 尸检和 296 例种族和年龄匹配对照的病例对照研究设计，追随了 4336 突变导致 AD 风险增加的建议。AD 尸检中 4336G 突变的发生频率高于年龄匹配的对照，具有统计学上的显着差异。对带有 4336G 突变的 mtDNA 的进化分析表明，它们之间的相关性比其他 mtDNA 更密切，这与该突变的单一起源模型一致。线粒体DNA紧密的进化相关性和同质性导致晚发疾病的风险升高，与线粒体基因组的远距离相关性和异质性导致早发疾病形成鲜明对比。这种二分法可以解释为，在人类的大部分进化过程中，缺乏针对在高龄赋予表型的突变的选择。Hutchin and Cortopassi（1995）估计，美国约有150万白种人携带4336基因突变，一生中患线粒体AD的风险显着增加。他们在证明中添加的注释中指出，进一步的研究表明，4336G突变在整个白种AD人群中分布并不均匀，在国家神经学研究样本库和波士顿脑库的122个病例中仅发现了2个实例。

Tysoe等人（1996）进一步提出tRNA（Gln）基因4336突变是AD的危险因素。他们调查了剑桥郡两个参与认知功能纵向研究的社区老年人群体中这种突变的频率。在 443 名接受检查的人中，有 8 人检测到了 4336 个线粒体突变。这些人被发现在 74、81、84、86、89、90、91 和 102 岁时没有痴呆，而之前描述的痴呆症发病年龄在 60 至 76 岁之间（平均 68 岁）。因此，Tysoe等人（1996）得出结论，这种线粒体变异并不是一种在76岁之前易患痴呆的高外显率突变。

Davis等（1997）发现MTCO1（516030）和MTCO2（516040）中的特定错义突变（但MTCO3（516050）中没有）似乎与迟发性阿尔茨海默病相关。然而，Hirano et al.（1997）提供的证据表明Davis et al.（1997）采用的DNA分离方法导致了真实的mtDNA编码的COX基因与嵌入核DNA中高度相似的COX样序列（mtDNA）的共扩增。假基因）。Hirano 等人（1997）得出结论，Davis 等人（1997）观察到的异质性是人为的。为了检验核定位的线粒体DNA假基因可以解释Davis等人（1997）的发现的假设，Wallace等人（1997）使用Davis报告中使用的PCR引物从2个孤立的线粒体DNA中扩增CO1和CO2序列更少的细胞系。从两种细胞系中扩增出 CO1 和 CO2 序列，证明这些序列存在于人类核 DNA 中。然后使用限制性核酸内切酶位点变异测定法对核假基因CO1和CO2序列进行了Davis等人（1997）描述的5种“阿尔茨海默病”突变中的每一种的测试。所有 5 个突变均在无 mtDNA 的细胞的核 CO1 和 CO2 PCR 产物中发现，但在具有正常 mtDNA 的细胞中获得的 PCR 产物中未发现任何突变。与Davis等人（1997）报告中的发现不同，Wallace等人（1997）发现了额外的32个单碱基替换，其中2个位于相邻的tRNA中，以及CO2基因中的2个bp缺失。对核 CO1 和 CO2 序列的系统发育分析表明，它们在距今约 77 万年前的原始人类进化早期就与现代人类 mtDNA 发生了分歧。这些数据与这样的解释是一致的，即导致 AD 的错义突变可能是作为核假基因保存的古代 mtDNA 变异的产物。正如 Wallace 等人（1997）指出的，mtDNA 序列的核拷贝似乎是一种常见现象，在海胆、鸟类、啮齿动物和非人类灵长类动物中都有记录。事实上，这种随进化时间的转移无疑解释了大多数编码线粒体特异性多肽的基因目前的核位置，包括氧化磷酸化和线粒体生物发生所需的大多数基因。这种遗传转移是一个持续的过程，最近 mtDNA CO3 基因序列整合到 HeLa 细胞的 2 个核 c-MYC 基因等位基因之一中就表明了这一点（Shay 等，1991）。

通过使用线粒体 DNA 耗尽的 NT2 细胞，Davis 和 Parker（1998）得出结论，Davis 等人（1997）在阿尔茨海默病受试者中发现的推测的线粒体 DNA 突变是与核 DNA 假基因混淆的结果。

Davis等人（1997）后来撤回了他们的结论。他们在撤回声明时表示，核假线粒体 DNA 的存在不太可能是细胞或人类 CO 缺陷的原因。然而，他们认为 AD 患者血液中假基因与真实 mtDNA 的比率升高是一个真实的发现，可能反映了 AD 血液中 mtDNA 含量相对于对照血液减少。