玻璃综合症; GLASS

染色体 2q32-q33 缺失综合征

玻璃综合征（GLASS）是由染色体 2q32-q33 上的杂合间质缺失引起的。该疾病也可能是由 SATB2 基因（608148）的杂合突变引起的，该基因位于玻璃综合征染色体区域内。

▼ 说明

玻璃综合征的特点是不同严重程度的智力障碍和畸形的面部特征，包括小颌畸形、下斜睑裂、腭裂和牙齿拥挤。其他特征可能包括癫痫发作、关节松弛、蜘蛛指畸形和快乐的举止（Glass 等人总结，1989；厄克特等人，2009；Rainger 等，2014）。

▼ 临床特征

Glass等（1989）报道了一名16岁男孩，患有严重智力低下、小头畸形和颅面畸形，与染色体2q32.2-q33.1间质性缺失有关。他无法理解自己的语言，所有活动都完全依赖于他。面部特征包括大喙鼻、上睑下垂和腭裂。他还出现癫痫发作和明显的扇贝状皮肤色素沉着，这种色素沉着与布拉什科的线条不符。异柠檬酸脱氢酶（IDH1；147700）正常。

Van Buggenhout et al.（2005）报道了 4 例无血缘关系的患者，其染色体 2q32-q33 间质性缺失。常见的临床特征包括产前和产后生长迟缓、严重智力低下、毛发稀疏、持续喂养困难、腹股沟疝气和宽基步态。面部特征包括高长脸、高额头、下垂、泪囊炎、高鼻梁、小嘴、牙齿异常、小颌、腭裂或高弓。两名患者出现癫痫发作，三名患者出现痉挛和挛缩。三名患者具有特定的行为表型，包括多动和运动不安、行为混乱、性格快乐，同时伴有攻击性和焦虑、睡眠问题和自残。阵列 CGH 和 FISH 分析显示所有患者都有一个 8.1 Mb 的最小缺失区域。腭裂或高弓形最有可能是由于 SATB2 基因（608148）的半合子所致。

Rosenfeld et al.（2009）报道了3名不相关的患者，其染色体2q33.1存在小杂合缺失，缺失范围为173.1至185.2 kb，仅影响SATB2基因。仅 2 名患者的母亲的亲本样本可用，并且母亲均未携带缺失；第三名患者的父母样本无法获得。所有患者都有严重的发育迟缓、智力低下和牙齿异常，但其他特征各不相同。1 名患者的牙面部异常包括乳牙列延迟和小颌畸形；腭裂、牙齿拥挤、第二下颌骨较小；第三颗是融合的下颌中切牙，没有腭裂。两名患者有行为异常和轻度畸形特征。Rosenfeld et al.（2009）得出结论，SATB2 的单倍体不足是与 2q32-q33 缺失综合征相关的一些临床特征的原因。

Urquhart et al.（2009）报道了一名女孩的染色体 2q33.1 具有从头杂合的 4.5-Mb 微缺失。她患有软腭裂、喂养问题、热性惊厥以及精神运动发育迟缓和言语障碍。她有轻度畸形，前额宽阔，人中扁平，嘴巴小，上唇薄，侧切牙缺失，相对大头畸形，但耳朵正常。她还患有关节松弛、外翻足畸形、脚趾和拇指宽、短指以及第四和第五手指挛缩。她有社交倾向。脑部 MRI 显示非特异性脑室周围白质异常。删除的区域包括 SATB2 基因。

Rifai et al.（2010）报道了一名 16 岁女孩，其父母无亲缘关系的法属加勒比地区所生，其染色体 2q31.2-q33.2 存在 26.3-Mb 的间质缺失。她患有产前和产后生长迟缓、小头畸形、面部畸形、腭裂、弯曲指畸形、双侧马蹄内翻足、严重智力障碍和外胚层异常。外胚层异常包括薄、萎缩的皮肤、稀疏、脆弱、生长缓慢的毛发、牙齿形状异常的少牙、正常出汗和正常指甲。这些发现与外胚层发育不良的诊断一致。缺失导致 HOXD 基因半合子（参见例如 HOXD1；142987）簇及其调控元件，可能影响肢体发育。其他基因如COL3A1（120180）/COL5A2（120190）、GTF3C3（604888）、CASP8（601763）、CASP10（601762）和SATB2的单倍体不足也可能影响表型。

Balasubramanian et al.（2011）报道了7例无血缘关系的患者，其染色体2q33.1有不同的间质性缺失。表型各不相同，但共同特征包括精神运动发育迟缓、生命早期进食困难和面部畸形。畸形特征可分为两组：一组具有上翘的鼻子和肌病面容，另一组具有突出的鼻子和下斜的睑裂。然而，报告的特征有所不同，包括耳朵位置稍低、头发稀疏、前额高、上唇凹陷、嘴角下垂、距离过远、人中长或短以及小颌。其中 3 人患有腭裂，4 人患有高腭弓，大多数人患有牙齿拥挤。4 名患者出现手指异常，例如脚趾重叠，2 名患者出现关节松弛，5 名患者出现行为异常，包括不恰当的拥抱、过度活跃和攻击性等。

Leoyklang等（2007）报道了一名泰国男子患有孤立性腭裂、牙龈增生、轻微小颌畸形、全身骨质疏松和智力低下。面部骨骼 CT 扫描显示多种异常，包括不对称下颌发育不全、下颌角宽、上牙前牙合明显、前向切牙、中线腭裂、鼻窦异常、颧弓短、下颌髁头扁平等。该患者还患有严重的智力低下、癫痫发作和性格开朗。

Docker等（2014）报告了一名3岁女孩患有腭裂、言语严重迟缓、肌张力减退和智力低下。畸形面部特征包括低张力面部、唾液分泌过多、距离过远、下斜睑裂、长睫毛、上翘鼻尖宽、下颌微后缩、人中长、耳朵位置低且向后旋转以及牙齿拥挤。她还患有严重的睡眠障碍、烦躁/多动以及反复发脾气。

Rainger等（2014）报告了一名33岁男性，患有严重智力障碍、攻击性行为和畸形特征，包括小嘴、腭裂、小颌、鼻梁突出、长鼻子、长鼻小柱、牙列异常和蜘蛛指。分子研究鉴定出PLCL1（600597）-SATB2基因沙漠中2q33.1上存在断点的从头杂合t（2;3）（q33.1;q26.33）易位。

Lieden et al.（2014）报道了一名 20 岁男性，其自婴儿期起精神运动发育迟缓，有中度至重度智力障碍，只能说很少的言语。神经系统特征包括精细和粗大运动技能受损、轻度偏瘫和痉挛伴反射亢进。他没有癫痫发作，3 岁时脑部成像正常。其他特征包括高额头、浓密的眉毛、突出的鼻子、腭裂、狭窄的上颌骨、咬合不正、少牙和形状异常的牙齿。他的体型偏瘦，胫骨弯曲，骨质疏松。他举止愉快，没有行为问题。该表型与其他患有这种疾病的患者中观察到的表型相似。

Kaiser等人（2015）报道了一名10岁的德国女孩，她在33个月大时出现精神运动发育迟缓、无语言发育、睡眠问题和喂养困难。脑 MRI 显示病理性髓鞘形成，右侧顶枕区信号强度增加。10岁时，她患有轻度生长迟缓，中度至重度智力障碍，几乎无法言语，就读于残疾儿童学校。还存在轻度畸形特征，包括窄下颌、高腭和拥挤的牙齿、短睑裂、宽鼻、宽鼻梁、球状鼻尖和厚鼻小柱、短手、轻微宽大的拇指和大脚趾。她的睡眠和进食困难有所改善。

Bengani et al.（2017）报告了20个以前未报道的个体具有19种不同的SATB2突变（11种功能丧失和8种错义变异）。19 人中，全部都有神经发育障碍，16 人失语/近乎失语，17 人躯体生长正常，9 人有腭裂，12 人流口水，8 人牙齿异常。1个家族因性腺嵌合体导致同胞复发。

▼ 遗传

所有玻璃综合征患者均已被证明携带 SATB2 基因的新生杂合突变或染色体 2q32-q33 的新生杂合缺失（Leoyklang et al., 2013）。

▼ 细胞遗传学

Brewer 等人（1999）报道了 2 个没有血缘关系的女孩患有腭裂、面部畸形、以及与涉及 2q 相同区域的平衡、从头细胞遗传学重排相关的轻度发育迟缓和学习困难。分子细胞遗传学分析定位了染色体 2q32 上标记 D2S311 和 D2S116 之间的两个易位断点。面部特征包括突出的鼻梁和下垂的鼻小柱、小嘴和独特的上唇以及修长的手指。FitzPatrick 等人（2003）确定 Brewer 等人（1999）报告的 2 个女孩中的 1 个断点位于 SATB2 的内含子 2，另一个断点位于 SATB2 多聚腺苷酸化信号的 130 kb 3-prime 处，位于非编码 DNA 的保守区域内。小鼠胚胎的整体原位杂交显示 SATB2 在发育中的腭中具有位点和阶段特异性表达。尽管有强有力的证据支持 SATB2 在腭发育中的重要作用，但对另外 70 名无关的孤立性腭裂患者的突变分析并未揭示任何编码区变异。

Rainger 等人（2014）重新评估了 Brewer 等人（1999）和 FitzPatrick 等人（2003）报告的 1 名 24 岁患者。她有着瘦长的脸、小颌畸形和蜘蛛指。她有严重的智力障碍，需要持续的监督。Rainger et al.（2014）还重新评估了一对患有腭裂、小颌畸形、小口畸形和少牙畸形的父子（OFC13；613857）先前由Ghassibe-Sabbagh等人报道（2011）。Ghassibe-Sabbagh et al.（2011）在这些患者中发现了一个易位，t（1;2）（p34;q33），该易位中断了染色体1p34上的FAF1基因（604460）；他们不认为 2q 断点对表型有贡献。然而，Rainger等人（2014）发现该家族的2q33断点位于SATB2基因着丝粒约896-kb处，可能中断了SATB2顺式调控元件。Rainger等（2014）认为Brewer等（1999）和Ghassibe-Sabbagh等（2011）报道的患者表型是由SATB2单倍体不足引起的。

Balasubramanian等人（2011）通过对7例染色体2q33.1缺失综合征患者进行基于寡核苷酸的阵列CGH分析，确定间质缺失的大小范围为35 kb至10.4 Mb。最小的缺失完全位于SATB2基因内（chr2:199,877,238-199,911,975）。其他四个缺失还包括 SATB2 基因，表明该基因的单倍体不足是造成许多特征的原因。然而，2个缺失不包括SATB2基因并且不重叠，表明SATB2近端和远端的其他基因对表型有贡献。

Rainger等人（2014）利用比较基因组学，在PLCL1和SATB2基因之间的基因沙漠中鉴定出3个不同的功能增强顺式调控元件（CRE），与SATB2是3-prime。这 3 个 CRE 内的位点被证明可以结合小鼠胚胎咽弓细胞中的 SOX9（608160）。对斑马鱼的研究表明，CRE2 可以在胚胎颅面部区域驱动 SATB2 样表达。研究结果表明，在颅面缺陷患者中发现的易位断点破坏了 SOX9 对 SATB2 的远程顺式调节，导致 SATB2 功能单倍体不足。

▼ 分子遗传学

Leoyklang等人（2007）在一名患有孤立性腭裂、牙龈增生、轻微小颌畸形、全身骨质疏松和智力低下的泰国男子中发现了SATB2基因的从头杂合无义突变（R239X；608148.0001）。

Docker等人（2014）在一名3岁女孩身上发现了新的杂合R239X突变（rs137853127），患有腭裂、言语严重迟缓、肌张力低下和智力低下。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。突变的 mRNA 存在于患者的细胞中，表明它不会经历无义介导的 mRNA 衰减。Docker et al.（2014）得出结论，SATB2基因对于正常颅面形态和认知发展至关重要。

Lieden等人（2014）在一名患有Glass综合征的20岁男性身上发现了SATB2基因的从头杂合基因内重复（608148.0002）。通过阵列CGH分析发现重复；没有进行功能研究和患者细胞的研究。

Kaiser等人（2015）在一名患有Glass综合征的10岁女孩身上发现了SATB2基因的从头杂合基因内重复（608148.0003），预计会导致单倍体不足。该患者的父母无关，通过卵胞浆内单精子注射受孕。

Bengani et al.（2017）报道了19种不同的SATB2突变，其中11种功能丧失和8种错义（例如608148.0004-608148.0006）。SATB2 核迁移率具有突变依赖性。具有错义变异的个体的临床特征与具有功能丧失变异的个体没有区别。Bengani et al.（2017）发现，当突变型 SATB2 蛋白产生时，该蛋白会出现功能失活，染色质或基质关联模式被破坏。