免疫球蛋白样结构域受体 2; ILDR2

HGNC 批准基因符号：ILDR2

细胞遗传学定位：1q24.1 基因组坐标（GRCh38）：1:166,908,187-166,975,540（来自 NCBI）

▼ 说明

ILDR2 基因编码一种 B7 样蛋白，可负向调节 Notch 信号传导和 T 细胞激活（Watanabe et al., 2016；赫克特等人，2018）。

▼ 克隆与表达

Dokmanovic-Chouinard et al.（2008）确定，小鼠Ldlr2基因，他们称之为Ll（Lisch-like），编码一个646个氨基酸的蛋白质，具有信号肽、免疫球蛋白样结构域、跨膜结构域和长C末端。作者鉴定了 4 种主要 Idlr2 亚型和 3 种次要 Idlr2 亚型，它们主要在糖尿病相关组织中表达，例如下丘脑、肝脏、胰岛和骨骼肌。Ildr2 定位于内质网。

Hecht等人（2018）报道ILDR2编码一个639个氨基酸的蛋白，包含信号肽、大V型免疫球蛋白结构域（IgV）、茎区、跨膜结构域和长胞内尾。ILDR2 在细胞内结构域中包含一个邻近膜的半胱氨酸和脯氨酸（富含 CCP）结构域、一个 DxGxYxC 基序以及 IgV 结构的 C 链和 C 引物链之间的长螺旋环。ILDR2有多个剪接变体，编码的同种型与最长的同种型具有相同的胞外结构域，但具有更短且独特的胞内尾部；缺乏预期可溶的跨膜结构域的异构体；以及缺乏编码茎区域的第四外显子的亚型。人ILDR2与小鼠Ildr2总体同源性为94%，胞外结构域相似性更高，与人ILDR1（609739）和LSR（616582）分别有39%和44%同源性。ILDR2 在结构上也与 B7 样家族的成员相关（参见例如 605402）。数据库分析显示，ILDR2 在免疫豁免组织（如睾丸和大脑）中表达最高，在肾脏、心脏和结肠中表达较低。qRT-PCR 显示在睾丸和脑中表达最高，在肾、胃和外周血单核细胞中表达中等。Hecht et al.（2018）也报道ILDR2定位于上皮屏障中的三细胞紧密细胞连接。

▼ 基因功能

Watanabe等人（2016）在HEK293T细胞中使用串联亲和纯化和免疫共沉淀证明ILDR2与ZNF70（194544）相互作用，但不与ZNF70相互作用蛋白ZFP64（618111）相互作用。免疫沉淀显示这种相互作用需要 ILDR2 C 末端的外显子 6 至 8。HepG2 细胞中 ILDR2 敲低导致 ZNF70 和 ZFP64 易位至细胞核，随后 ZFP64 靶标 HES1（139605）表达增加，表明 ILDR2 通过 HES1 负向调节 Notch（参见 190198）信号传导。

Hecht等人（2018）利用免疫组织化学方法发现，与正常结肠和小肠相比，炎症性肠病（IBD）样本的反应性上皮和免疫细胞中ILDR2表达增加。FACS分析表明ILDR2在CD16+单核细胞中表达最高，在CD56+淋巴细胞（NK和NKT细胞）中表达较弱，在其他免疫细胞亚群中表达很少或不表达。与单核细胞相比，人单核细胞来源的巨噬细胞中 ILDR2 的表达也上调。T 细胞刺激细胞表面或平板上的 ILDR2 表达抑制 CD3（参见 186740）、CD4（186940）和 CD8（参见 186910）人类 T 细胞和 T 细胞母细胞的活化，尽管使用可溶性 ILDR2 并未观察到这种抑制作用。这种抑制不依赖于细胞凋亡。流式细胞术实验表明 ILDR2 与激活的 T 细胞结合，但不与静息的 T 细胞结合。将 ILDR2 添加到对照和类风湿性关节炎（RA）患者的巨噬细胞和细胞因子激活的 T 细胞的共培养物中，导致 TNF-α（191160）分泌的剂量依赖性抑制以及促炎性和调节性细胞因子和趋化因子的下调。

▼ 基因结构

Dokmanovic-Chouinard et al.（2008）确定小鼠Ldlr2基因有10个外显子，跨度为62.7 kb。外显子1是信号肽，外显子2至4编码胞外结构域，包括免疫球蛋白样结构域，外显子5的大部分编码跨膜结构域，外显子5和外显子6-10的其余部分编码C末端。

▼ 测绘

Dokmanovic-Chouinard et al.（2008）将小鼠Ldlr2基因定位到染色体1qH2.3。通过数据库分析，他们发现人类直系同源物C1ORF32对应到染色体1q24.1。

▼ 动物模型

Watanabe et al.（2016）报道，Ildr2是B6.DBA Lep-ob同源小鼠糖尿病易感性的调节剂，并且在ob/ob小鼠肝脏中过度表达Ildr2可减轻肝脂肪变性。

Hecht et al.（2018）证明，在类风湿性关节炎的胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型中，ILDR2 改善了 IgG1/IgG2a 比率，这表明免疫稳态。