横纹肌样瘤易感综合征2；RTPS2

横纹肌样瘤易感综合征-2（RTPS2）是由染色体 19p13 上 SMARCA4 基因（603254）杂合种系突变引起的。

▼ 说明

横纹肌样肿瘤易感综合征-2是一种常染色体显性癌症易感综合征，其特征是在婴儿期、儿童期或成年早期出现各种低分化肿瘤。传统上，发生在中枢神经系统的肿瘤被称为非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤，而发生在肾脏或其他颅外部位的肿瘤被称为恶性横纹肌样瘤。肿瘤也可表现为高钙血症型卵巢小细胞癌（SCCOHT），也称为卵巢恶性横纹肌样瘤（MRTO）。所有这些肿瘤都具有高度侵袭性并且常常致命（Foulkes 等人的总结，2014）。

另见RTPS1（609322），它是由染色体22q11上的SMARCB1基因（601607）突变引起的。

▼ 临床特征

Poremba等（1993）报道了一名27岁孕妇，发现卵巢肿块，诊断为未成熟畸胎瘤。女性胎儿因颅内肿瘤而出现脑积水，也被诊断为未成熟畸胎瘤，其组织学特征与母亲的肿瘤相似。婴儿在 9 周大时死亡。多态性标记分析表明，这两种肿瘤在母亲和胎儿中孤立发生，表明该家族的癌症易感性具有遗传基础。Witkowski等（2013）通过Poremba等（1993）报告的对母女进行基因再分析，确定两名患者的肿瘤均为恶性横纹肌样瘤，与RTPS2的诊断一致（参见分子遗传学）。

Longy等人（1996）报告了一个家庭，其中3名姐妹在14至28岁之间患上SCCOHT。尽管接受了治疗，但每个人都患有侵袭性肿瘤并复发，导致几个月内死亡。Longy et al.（1996）认为，这代表了与卵巢上皮肿瘤不同的家族性卵巢癌的一个独特类别。

Martinez-Borges et al.（2009）报道了一名 11 岁白人女孩出现 SCCOHT。母亲 24 岁时和母亲的同卵双胞胎姐妹 26 岁时发生致命 SCCOHT 家族史具有重要意义。

Schneppenheim et al.（2010）报道了两名德国姐妹患有高度侵袭性脑部恶性胚胎肿瘤。第一个女孩在 8 个月大时被发现有一个源自右侧桥小脑角并累及脑干的肿块。几周后她去世了。她的妹妹在 7 个月大时出现腹围增大和疼痛。尽管影像学研究提示为 IV 期肾母细胞瘤（194070），并转移至肺部和纵隔，但神经病理学分析显示为横纹肌样瘤。她在 18 个月大时死于远处和局部疾病。两种肿瘤的神经病理学均显示 SMARCB1 表达的非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤。

▼ 分子遗传学

Schneppenheim等人（2010）通过对2位患有早发致命性横纹肌瘤的德国姐妹进行候选基因测序，发现了SMARCA4基因中的杂合种系截短突变（R1189X；603254.0001）。女孩未受影响的父亲是种系 R1189X 突变的杂合子，表明外显率降低。肿瘤组织分析显示 SMARCA4 表达完全丧失，并且 SMARCA4 基因座杂合性丧失。SNP 阵列分析表明，父系等位基因的部分单亲二体性是肿瘤中 LOH 的原因。Schneppenheim et al.（2010）指出SMARCA4和肿瘤抑制因子SMARCB1都是ATP依赖的SWI/SNF染色质重塑复合体的成员。

Kupryjanczyk et al.（2013）在来自2个无关个体的2个小细胞卵巢癌高钙血症型肿瘤（SCCOHT）中鉴定了SMARCA4基因的2个体细胞截短突变。在组织学分析显示与非典型畸胎瘤/横纹肌样肿瘤相似后，选择 SMARCA4 基因进行研究。在这两种肿瘤中都观察到了生殖细胞肿瘤的一些成分，例如未成熟畸胎瘤和卵黄囊肿瘤。免疫组织化学染色显示 SMARCA1 呈阳性，但 SMARCA4 呈阴性。Kupryjanczyk等（2013）得出结论SCCOHT与恶性横纹肌样瘤有关。

Witkowski et al.（2013）在一对患有RTPS2的母女中发现了SMARCA4基因的种系杂合截短突变（W1178X；603254.0008）。Poremba et al.（1993）最初报道这些患者患有未成熟畸胎瘤。Witkowski et al.（2013）使用全外显子组测序和桑格测序来鉴定该突变，该突变是在母亲中从头产生的。两名患者的肿瘤组织中 SMARCA4 基因也携带体细胞截短突变，这与肿瘤发生的“两次打击”假说一致。

Witkowski et al.（2014）在4个不相关的RTPS2家族受影响成员中，表现为SCCOHT，在SMARCA4基因中发现了4种不同的种系杂合突变（603254.0009-603254.0012）。通过全外显子组测序发现前 3 个家族的突变，导致 SMARCA4 蛋白完全丢失。肿瘤组织（如果有）显示出体细胞失活 SMARCA4 突变或 SMARCA4 基因座杂合性丧失。全外显子组或桑格测序在另外 26 例 SCCOHT 病例中的 24 例以及 BIN-67 细胞系中发现了至少 1 个种系或体细胞 SMARCA4 突变。12 例明显非家族性且可获得非肿瘤组织的病例中，有 6 例携带有害的种系 SMARCA4 突变，表明遗传性病例比之前认为的更为常见。免疫组织化学研究显示，43 个 SCCOHT 肿瘤中有 38 个肿瘤中 SMARCA4 表达缺失；其中 3 个保留了 SMARCA4 表达，后来被重新分类为非 SCCOHT。Witkowski et al.（2014）得出结论，SCCOHT属于颅外横纹肌样瘤的范畴，与其他类型的卵巢癌相比，它更类似于颅外横纹肌样瘤。

Jelinic 等人（2014）在 12 个 SCCOHT 样本中 100% 鉴定出了 SMARCA4 基因的双等位基因失活体细胞突变。这些突变是通过对这些肿瘤中 279 个癌症相关基因的外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。这些发现与 SMARCA4 是一种肿瘤抑制基因一致。

Ramos 等人（2014）利用全外显子组或全基因组测序，在 9 个 SCCOHT 肿瘤中的 6 个以及 SCCOHT 细胞系 BIN-67 中发现了 SMARCA4 基因的体细胞失活突变。两个肿瘤各携带 2 个突变，表明双等位基因失活。免疫组织化学研究表明，所有具有 SMARCA4 突变的肿瘤样本均缺乏 SMARCA4 蛋白表达。SMARCA4 的丢失对于 SCCOHT 具有高度特异性；仅 0.4%（485 例中有 2 例）的原发性卵巢上皮肿瘤、性索间质肿瘤和生殖细胞肿瘤中发现 SMARCA4 蛋白丢失。研究结果表明，正常 SWI/SNF 复合体功能的丧失可能代表 SCCOHT 形成的关键致瘤步骤。