粘多糖增多症综合征；MPSPS

有证据表明粘多糖增多症综合征（MPSPS）是由染色体 12q24 上的 VPS33A 基因（610034）纯合突变引起的。

▼ 说明

MPSPS 是一种常染色体隐性先天性代谢缺陷，导致多系统疾病，具有粘多糖贮积症溶酶体贮积病的特征（参见例如 607016）。患者在婴儿期或幼儿期出现呼吸困难、心脏问题、贫血、多发性骨发育不全、肾脏受累、面容粗糙和精神运动发育迟缓。大多数患者在生命的最初几年死于心肺衰竭（Kondo 等人的总结，2017）。

▼ 临床特征

Dursun等人（2017）报道了土耳其近亲父母所生的两姐妹患有多系统疾病，导致她们在6岁零10个月时死亡。两名患者均表现出早发性呼吸困难，影像学和组织病理学证据显示急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。年龄较大的患者在 3.8 岁时就诊，出现反复呼吸道感染和呼吸困难，而年轻的同胞则在 5 个月大时就诊。两名患者均存在精神运动发育迟缓和与多发性骨发育不全一致的多种骨骼异常，包括椎体喙状、J形蝶鞍、桨状或桨状肋骨、髋关节脱位、髋臼发育不全、手部屈曲挛缩、足部畸形、和胸廓异常。年长的同胞面部特征畸形，包括面部粗糙、发际线低、脖子短、额头大、鼻梁宽、睫毛长、一字眉、多毛和巨舌症。她在 5 岁左右出现了伴有痉挛和反射亢进的锥体征。实验室研究显示，两名患者的淋巴细胞中均存在深蓝色颗粒，但年长同胞的骨髓抽吸物中没有储存细胞。第一次检查时尿液分析未发现粘多糖增多症，但重复检查时仅显示少量硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素。其他特征包括贫血、肝脾肿大伴大泡性脂肪变性以及肾功能障碍伴蛋白尿。两名患者的肾活检均显示局灶性肾小球硬化，肾小球脏层上皮细胞增大，细胞质呈泡沫状和颗粒状。老年同胞的实验室研究显示淋巴细胞中有深蓝色颗粒，但骨髓抽吸物中没有储存细胞，尿液分析未显示粘多糖。年长同胞的结膜电子显微镜检查显示异常的内质网、大的和/或退化的线粒体、一些糖原颗粒、早期和晚期内体、多泡体和大空泡，表明囊泡运输系统的功能障碍，类似于溶酶体贮积病。

Kondo等人（2017）报道了来自俄罗斯联邦雅库特的13名儿童，其具有典型的MPS临床特征，尿糖胺聚糖（GAG）排泄量显着增加，血浆硫酸乙酰肝素增加，但没有溶酶体酶缺乏。这些患者在婴儿期就患有阻塞性肺病，伴有频繁的呼吸道感染和先天性心脏缺陷，包括动脉导管未闭、房间隔缺损和肥厚性心肌病。11 名患者在 1 至 2 岁时死于心肺衰竭。患者面部特征粗糙，巨舌，皮肤厚，桶形胸，精神运动迟缓，关节收缩，进行性骨骼发育不良。其他特征包括视神经萎缩、肝脾肿大、肾功能障碍伴蛋白尿、贫血、血小板减少和白细胞减少。3名患者脑部影像学异常，包括髓鞘形成延迟、脑萎缩和脑钙化。

▼ 生化特征

Pavlova 等人（2019）报道，3 名患有 MPSPS 的雅库特患者的尿液糖胺聚糖研究显示，唾液酸化缀合物、皮肤素和硫酸乙酰肝素升高，其中 2 名患者的成纤维细胞中的脂质组学分析显示，精神氨酸增加，表明鞘脂/乙酰肝素联合升高。 MPS 缺陷。

▼ 遗传

Dursun等（2017）和Kondo等（2017）报道的MPSPS在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Dursun等人（2017）在土耳其近亲结婚的2对患有MPSPS的姐妹中发现了VPS33A基因的纯合错义突变（R498W；610034.0001）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。没有对该变体进行功能研究。

Kondo 等人（2017）在来自俄罗斯联邦雅库特的 13 名患有 MPSPS 且尿糖胺聚糖排泄显着增加的患者中，鉴定出 VPS33A 基因中 R498W 突变的纯合性。第一个家族中的突变是通过全外显子组测序发现的，而其他家族中的突变是通过该突变的直接桑格测序发现的。患者成纤维细胞和 VPS33A 敲低的 HeLa 细胞显示硫酸乙酰肝素积累和溶酶体过度酸化。然而，患者细胞显示出正常的细胞内运输以及正常的内吞和自噬功能。研究结果表明，VPS33A 在涉及 GAG 代谢的溶酶体功能中发挥作用。

Pavlova 等人（2019）检查了 Kondo 等人（2017）之前报道的 3 名患者（P1、P2、P3）中 VPS33A 基因 R498W 突变的功能后果（分别为 P12、P13、P9）。对 P1 和 P2 成纤维细胞的研究表明，VPS33A 蛋白表达降低，HOPS/CORVET 成分 VPS18 和 HOPS 成分 VPS41 表达降低。这表明 R498W 突变蛋白的稳定性降低，并且 HOPS 蛋白复合物的稳态丰度降低。患者成纤维细胞的电子显微镜显示液泡增大，与功能失调的内体/溶酶体区室一致。Pavlova et al.（2019）得出结论，R498W突变影响内体/溶酶体区室的结构和功能，并最终导致膜运输缺陷。