肌球蛋白VB; MYO5B

KIAA1119

HGNC 批准的基因符号：MYO5B

细胞遗传学定位：18q21.1 基因组坐标（GRCh38）：18:49,822,789-50,195,147（来自 NCBI）

▼ 说明

MYO5B 是一种基于肌动蛋白丝的运动蛋白，可结合选定的 GTPase RAB 蛋白，包括 RAB8（RAB8A；165040）和 RAB11A（605520），并与顶端质膜蛋白运输有关（Overeem 等人总结，2020）。

有关肌球蛋白的更多背景信息，请参见 MYO1A（601478）。

▼ 克隆与表达

通过筛选有可能编码大脑中表达的大蛋白的cDNA，Hirosawa等人（1999）鉴定了编码MYO5B的cDNA，他们将其命名为KIAA1119。推导的 1,260 个氨基酸蛋白与大鼠 Myr6 具有 88% 的一致性。RT-PCR 分析检测到 KIAA1119 广泛表达，在肝脏中表达最高，其次是肾脏。

▼ 测绘

Chao等（1996）将小鼠Myo5b基因定位到染色体18。通过种间回交分析，Hasson等（1996）将小鼠Myo5b基因定位到染色体18，并预测18q21.1-q23在人类中的定位。

Scott（2001）根据MYO5B序列（GenBank AB032945）与染色体18克隆（GenBank AP001847）的相似性，将MYO5B基因定位到染色体18q21。

▼ 基因功能

在肝上皮细胞系中，Wakabayashi 等人（2005）表明，MYO5B 是肝细胞极化所必需的，并且极化是在将含有 RAB11A-MYO5B 的膜递送到表面时启动的。

Roland等人（2007）在酵母2-杂交实验中证明了MYO5B与RAB8A的相互作用，并利用荧光共振能量转移技术在体内证实了MYO5B与RAB11A和RAB8A的相互作用。

Muller et al.（2008）指出，MYO5B 是转铁蛋白受体（190010）通过非极化（而非极化）细胞中的内吞再循环室再循环回质膜所必需的。

在培养的 CaCo2 细胞中，Ruemmele 等人（2010）使用 siRNA 敲低 MYO5B，观察到与对照细胞中密集排列的微绒毛相比，显着比例的细胞显示出几乎完全丧失的顶端微绒毛。裸露的细胞逐渐突出，最终从单层细胞中夹断。定量光学显微镜显示，MYO5B 沉默细胞中的鬼笔环肽阳性细胞质空泡比对照组显着更频繁。电子显微镜显示这些大液泡排列有微绒毛，与 MVID 患者中观察到的微绒毛内含物相关（参见分子遗传学）。在 MYO5B 敲低的极化 CaCo2 细胞亚群中，作者发现了尖下高碘酸希夫阳性内膜囊泡和小管簇，类似于 MVID 表型中观察到的“分泌颗粒”。

▼ 分子遗传学

腹泻 2 伴有微绒毛萎缩，伴或不伴胆汁淤积

微绒毛包涵体病（MVID）患者（DIAR2；Muller等人（2008）从7个家族中鉴定出7个不同的无义、错义、剪接位点或框内插入突变（参见例如606540​​.0001-606540​​.0005）。

Erickson et al.（2008）在7名患有微绒毛包涵体病的纳瓦霍患者中，在MYO5B基因的第16号外显子中发现了一个纯合的P660L突变（606540​​.0006）。Erickson等人（2008）提出，Muller等人（2008）报道的纯合P660L突变距离纯合R656L（606540​​.0005）突变3个密码子的发现可能表明外显子16的该区域编码关键折叠蛋白质的结构域。亮氨酸取代脯氨酸是高度非保守的，会导致大的脂肪族氨基酸取代小的固定转角氨基酸。

Ruemmele 等人（2010）在 11 名具有不同血统的早发 MVID 的无关患者中对 MYO5B 基因进行了测序，并鉴定了其中 10 名患者的双等位基因突变（参见例如 606540​​.0018 和 606540​​.0019）。在剩下的患者中，只发现了 1 个突变，但作者指出，直接测序可能无法检测到另一个等位基因上的大缺失或内含子突变。Ruemmele 等人（2010）注意到 CaCo2 细胞中 MYO5B 敲低反映了 MVID 表型的特征细胞方面，因此得出结论，功能丧失的 MYO5B 突变是早发 MVID 的主要原因。

Szperl等人（2011）在来自8个MVID家族的9名患者中鉴定出MYO5B基因突变（参见例如606540​​.0020和606540​​.0023），其中包括2名无关的纳瓦霍儿童（患者4和5），他们的复发性P660L纯合子替代（606540​​.0006）和一名患有迟发性疾病的荷兰男孩（患者9）（606540​​.0021；606540​​.0022）。在可从亲属处获取 DNA 的 3 个家庭中，这些突变与疾病完全分离，并且在 50 个种族匹配的对照或公共变异数据库中未发现任何突变。功能分析表明患者肠细胞中肌球蛋白 Vb 蛋白和顶端回收内体的异常亚细胞分布。Szperl et al.（2011）指出，MYO5B基因中已报道了33个与MVID相关的突变，其中24个位于包含肌动蛋白结合和ATP催化位点的N端头结构域，2个位于钙调蛋白结合IQ中形成轻链结合杠杆臂结构域的基序，1 个位于介导重链与二聚体缔合的潜在卷曲螺旋区域，6 个位于货物结合球状尾结构域中。他们指出，除了 1 个以外，所有错义突变都聚集在肌球蛋白 Vb 头域中，而无义和剪接位点突变以及缺失/插入则随机出现在运动域、杠杆臂和尾域中。

Perry等人（2014）在来自4个非典型MVID家族的6名患者中鉴定出MYO5B基因突变的复合杂合性，其中包括一对法国兄妹和一名19岁的意大利女性（患者1），他们共享3个基因。 -bp重复（L1055dup; 1 个等位基因上有 606540​​.0024），第二个等位基因上分别有 1-bp 缺失（606540​​.0025）和 4-bp 重复（606540​​.0026）。此外，两名患有MVID的摩洛哥兄弟也表现出低GGT（612346）水平的胆汁淤积，为I408F（606540​​.0027）和L528F（606540​​.0028）2个错义突变的复合杂合子，一名24岁的以色列男子也是复合杂合子错义突变（R219H, 606540​​.0029; L1343P，606540​​.0030）。

Aldrian 等人（2021）报告了一组 39 名 MVID 患者，伴或不伴胆汁淤积和 MYO5B 基因突变（参见例如 606540​​.0031、606540​​.0032）。在对 114 名已发表的 MYO5B 突变患者的综述中，作者指出，主要肠道疾病（MVID）似乎是由 MYO5B 蛋白完全缺乏或早期 MYO5B 截短引起的，而没有残留功能的突变型 MYO5B 蛋白的表达导致了肠道和肝脏疾病（MVID 伴胆汁淤积）。

Van der Velde 等人（2013）表示，他们的在线 MVID 登记包含 137 名患者的信息，并包括 40 名患者的 41 种独特的 MYO5B 突变。这些突变包括 16 个错义突变、20 个无义或剪接位点突变、4 个插入/缺失和 1 个重复。作者指出，虽然在肌球蛋白 Vb 蛋白的头部或尾部结构域中发现了无义突变、剪接位点和插入/缺失突变，但除一个外，所有错义突变均位于肌球蛋白 Vb 运动蛋白中。领域。作者指出，这与其他已鉴定的肌球蛋白中描述的随机分布的错义突变形成对比。他们区分了5类突变：（1）对肌动蛋白相互作用重要的结构域中的错义突变；（2）对核苷酸结合重要的结构域中的错义突变；（3）对运动的变构重排重要的结构域中的错义突变；（4）突变这可能会导致蛋白质错误折叠；(5)导致蛋白质提前终止的突变。

进行性家族性肝内胆汁淤积 10

5例无亲属关系的进行性家族性肝内胆汁淤积-10（PFIC10；619868），Gonzales et al.（2017）鉴定了MYO5B基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如606540​​.0007-606540​​.0011）。这些突变是通过下一代测序或全外显子组分析发现的，并通过桑格测序证实，是从有 DNA 的家庭中未受影响的父母遗传的。dbSNP 或外显子组变异服务器数据库中均不存在。其他 PFIC 相关基因的突变被排除。没有进行变体的功能研究。2 例患者肝活检的免疫组织化学分析显示 BSEP（ABCB11；603201）和MDR3（ABCB4；171060），泪管染色增厚，泪管下区域呈颗粒状和斑片状。MYO5B 免疫反应性显示肝细胞中颗粒状细胞质定位，但在 MYO5B 正常表达的质膜上没有表达。RAB11A（605570）免疫反应性也异常，微管表达较弱，颗粒细胞质染色。作者指出，MYO5B 和 RAB11A 对于转运蛋白向肝细胞小管膜的正常内体运输非常重要，这表明 MYO5B 的突变将破坏小管膜的正常形成和组织，最终导致胆汁酸的胆汁分泌受损。

Qiu等人（2017）在10名无血缘关系的中国汉族PFIC10患者中，鉴定出MYO5B基因中15种不同的纯合或复合杂合突变（参见例如606540​​.0011-606540​​.0015）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实或通过直接测序鉴定，在有 DNA 的家庭中与疾病分离。未对这些变异进行功能研究，但 5 名患者的肝活检显示肝细胞和小管胆汁淤积，伴有小叶紊乱和肝细胞巨细胞变化。MYO5B在肝细胞内以大粗颗粒广泛存在，BSEP表达弱或不表达，ABCB4（MDR3）显示杂乱的小管免疫染色。Qiu et al.（2017）在对 MYO5B 突变患者的回顾中发现，与 MVID 患者相比，双等位基因严重突变（例如截短突变）在孤立性胆汁淤积患者中较少见，这表明轻度 MYO5B 功能缺陷会导致孤立性胆汁淤积患者发生孤立性胆汁淤积。胆汁淤积。作者得出的结论是，MYO5B 缺陷似乎会损害 BSEP 对胆小管膜的靶向，导致胆汁酸排泄受阻和不涉及胃肠道的胆汁淤积表型谱。

Cockar et al.（2020）在 6 名无关的 PFIC10 患者中鉴定出 MYO5B 基因纯合或复合杂合突变（参见例如 606540​​.0007；606540​​.0011、606540​​.0016-606540​​.0017）。这些突变是通过对目标基因组进行下一代测序发现的，在可获得父母 DNA 的家庭中与该疾病一起分离。值得注意的是，患者 5 和 6 患有早发性短暂性腹泻，与内镜下 MVID 证据相关，但 MVID 已消退，导致持续性胆汁淤积占主导地位。患者5携带复合杂合突变（R1016X和M392T），而患者6携带错义突变（E82K）纯合。未进行 MYO5B 变体的功能研究。肝活检显示小管膜上有保存且正常的 BSEP 表达，表明 BSEP 在 MYO5B 相关胆汁淤积患者中的作用可能不如之前认为的那么重要。Cockar et al.（2020）指出，尽管表型变异的机制尚不清楚，但此前在分离的 MVID 中尚未报道过任何突变。

Aldrian 等人（2021）在 4 名 PFIC10 患者中发现了 MYO5B 基因的双等位基因突变。两名患者（10D2367和11D1388）携带纯合V557L变异，而另外两名患者（14D0856和14D0857）携带复合杂合突变（R92C；606540​​.0007 和 Q1375X）。尚未进行变体的功能研究，临床细节有限。在对 114 名具有致病 MYO5B 基因型的患者（包括 MVID 或混合 MVID 和胆汁淤积患者）进行综述后，作者得出结论，主要孤立性胆汁淤积性肝病（PFIC）是由具有残余功能的全长突变型 MYO5B 蛋白的表达引起的。

▼ 基因型/表型相关性

Overeem等人（2020）通过分析Myo5b -/- 小鼠和MYO5B -/- 人HepG2细胞，发现MYO5B缺陷不会破坏小管蛋白定位。然而，MYO5B -/- HepG2 细胞中 P660L 突变的 MYO5B 表达导致细胞内胆小管（BC）驻留蛋白的积累。无动力 MYO5B 突变体（即缺少残基 1 至 1195 的 MYO5B）的表达模拟了在 MYO5B 不存在的情况下 P660L 诱导的 BC 蛋白的细胞内积累。表达无动力 MYO5B 突变体的细胞显示出细胞内 BC 蛋白簇和囊泡簇，免疫荧光分析将簇室鉴定为回收内体和含有积累的顶端和基底外侧蛋白的跨高尔基体网络的混合物。无动力 MYO5B 突变体对小管蛋白定位的影响需要与活性 RAB11A 相互作用。相反，MVID 相关的 MYO5B 突变导致缺乏尾部结构域的截短蛋白，消除了 MYO5B 与 RAB11A 的相互作用，因此不会诱导 BC 蛋白的细胞内聚集。作者得出结论，MYO5B 运动结构域突变通过 RAB11A 介导的毒性功能获得而不是 MYO5B 功能丧失导致小管蛋白错误定位。这些发现解释了为什么影响运动结构域的双等位基因 MYO5B 突变与胆汁淤积相关，但不影响那些消除 MYO5B 表达的突变。

Aldrian 等人（2021）编制了一个由 114 名患有致病性 MYO5B 突变的患者组成的队列，其中包括 70 名之前报道的患者。MYO5B的功能分析表明，MYO5B蛋白完全缺失或MYO5B早期截短会导致显性肠道疾病（MVID）；具有残留功能的全长突变MYO5B蛋白的表达导致显性胆汁淤积性肝病（PFIC）；没有残留功能的突变MYO5B蛋白的表达会导致肠道和肝脏疾病（MVID伴胆汁淤积）。作者指出，每种 MYO5B 基因型仅在单一表型类别中观察到，这意味着基因型与表型之间存在很强的相关性。

▼ 动物模型

Weis 等人（2016）发现种系 Myo5b -/- 小鼠与野生型和杂合对照小鼠无法区分。然而，Myo5b -/- 新生儿的粪便中水分含量显着更高，体型明显更小，体重也显着减轻，并且无法生长发育。在小肠中，种系 Myo5b -/- 小鼠在十二指肠中表现出异常的绒毛结构和微绒毛内含物。免疫染色显示，种系 Myo5b 缺失会扰乱十二指肠中的顶端运输，但不会扰乱微绒毛形成或基底外侧蛋白定位，这在胚胎 Myo5b -/- 十二指肠中也观察到。此外，种系 Myo5b 缺失导致十二指肠内隐窝过度增殖和潘氏细胞过早成熟。作者还培育了肠道靶向 Myo5b 缺失的小鼠和诱导型肠道靶向 Myo5b 缺失的小鼠。这些小鼠重现了种系 Myo5b -/- 小鼠的病理学，并在十二指肠肠细胞中表现出类似的形态变化，包括十二指肠内包涵体的形成和顶端转运蛋白的丢失。作者提出，Myo5b -/- 小鼠中的微绒毛内含物并不是直接病理性的，而是表明在新生儿期十二指肠肠细胞中存在专门的顶膜加工途径。他们得出的结论是，Myo5b 丢失后的腹泻病理是由十二指肠肠细胞顶膜转运蛋白表达缺陷引起的。

▼ 等位基因变异体（32个选例）：

.0001 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩

MYO5B、9-BP INS、NT1362

一名患有早发性微绒毛包涵体病的女性患者（DIAR2；Muller et al.（2008）在MYO5B基因外显子11（1362insAGTTCTGTA）的核苷酸1362之后发现了一个9-bp的框内插入，导致在半胱氨酸后面添加了3个新的氨基酸（251850）。密码子454（C454insKFC）。这个孩子的这种突变是纯合的，而在 188 名对照受试者中没有发现这种突变。2岁时，患者接受肠外营养。

.0002 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩

MYO5B、IVS10AS、AG、-2

一名患有早发性微绒毛包涵体病的土耳其男性（DIAR2；251850）在 2 岁时死于败血症，Muller 等人（2008）在 MYO5B 基因的核苷酸 1323 处发现了 A 到 G 的转变，改变了外显子 11 的剪接受体位点。这种纯合突变与近亲患病。

.0003 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩

MYO5B、VAL108GLY

一名8岁男性患有晚发性微绒毛包涵体病（DIAR2；251850），Muller 等人（2008）鉴定了 MYO5B 基因外显子 4 中第 323 位核苷酸的 T 至 G 颠换的纯合性，导致密码子 108（V108G）处的 val 至 gly 取代。该患者是近亲父母的孩子，接受超过 50% 的肠内营养。

.0004 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩

MYO5B、TRP375TER

一名 9 岁土耳其血统男性，患有早发性微绒毛包涵体病（DIAR2；251850），Muller 等人（2008）鉴定了 MYO5B 基因外显子 10 中核苷酸 1125 处 G 至 A 转变的纯合性，导致密码子 375（W375X）处发生 trp 至 ter 取代。该患者接受了肠移植手术。

.0005 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩

MYO5B、ARG656CYS

一名4岁土耳其男孩患有早发性微绒毛包涵体病（DIAR2; Muller 等人（2008）鉴定了 MYO5B 基因外显子 16 中核苷酸 1966 处 C-to-T 转换的纯合性，导致密码子 656 中的 arg-to-cys 取代（R656C）。该患者接受了肠移植手术。

.0006 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩

MYO5B、PRO660LEU

7 名纳瓦霍人患有严重的早发性微绒毛包涵体病（DIAR2；251850），Erickson et al.（2008）鉴定了MYO5B基因外显子16中1977C-T转变的纯合性，导致pro660到leu（P660L）的取代。5 个专性携带者是该突变的杂合子，而在 8 个不相关的纳瓦霍人中未发现这种突变。作者指出，突变的位置对于小鼠和大鼠来说都是高度保守的，并且氨基酸的变化是高度非保守的，用一个大的脂肪族取代了一个小的、固定转角的氨基酸。

Szperl et al.（2011）在患有早发性微绒毛包涵体病的一名 1 岁纳瓦霍男孩（患者 4）和一名无亲属关系的 12 岁纳瓦霍女孩（患者 5）中发现了纯合子，两人均死于败血症。 MYO5B 头域中的 P660L 替换（c.1979C-T，NM_001080467），在 50 个种族匹配的对照或 HapMap、dbSNP 或 1000 Genomes Project 数据库中未发现。

.0007 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，10

MYO5B、ARG92CYS

一名3.5岁女孩（患者1）患有进行性家族性肝内胆汁淤积-10（PFIC10；619868），Gonzales et al.（2017）鉴定了MYO5B基因中的复合杂合错义突变：外显子3中的c.274C-T转换，导致头部运动结构域中的arg92-to-cys（R92C）取代，并且外显子 19 中的 c.2395C-T 转换，导致 EF-hand 结合位点域中的 arg799 替换为 trp（R799W）。这些突变是通过下一代测序发现并经桑格测序证实的，是遗传自未受影响的父母。dbSNP 或外显子组变异服务器数据库中均未报告。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

在一名患有 PFIC10 的 5 岁男孩（患者 1）中，Cockar 等人（2020）鉴定了 R92C 和 I488T（606540​​.0016）的复合杂合性，两者都发生在头部运动域。另一名患有该疾病的患者（P2）是 R92C 复合杂合子和移码突变（606540​​.0017）。这些突变是通过基因组测序发现的。没有进行变体的功能研究。1号患者病程严重，成功接受肝移植；患者2成功进行了内部和外部胆道改道。

.0008 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，10

MYO5B, ARG799TRP

讨论 MYO5B 基因第 19 号外显子中的 c.2395C-T 转变，导致 arg799-to-trp（R799W） 取代，该取代在一位进行性家族性肝内胆汁淤积-10（PFIC10）患者的复合杂合状态中发现; 619868），Gonzales 等人（2017），参见 606540​​.0007。

.0009 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，10

MYO5B、TYR119CYS

一名4.5岁男孩（患者3）患有进行性家族性肝内胆汁淤积-10（PFIC10；Gonzales et al.（2017）在MYO5B基因的外显子4中发现了纯合的c.356A-G转变，导致头部运动结构域中tyr119-to-cys（Y119C）取代。619868）。该突变是通过下一代测序发现的，并通过桑格测序证实，在每个未受影响的父母中都以杂合状态被发现。dbSNP 或外显子组变异服务器数据库中未报告该变异。没有对该变体进行功能研究。患者肝活检的免疫组织化学分析显示 BSEP（603201）和 MDR3（171060）异常，小管染色增厚，小管下区域呈颗粒状和斑片状。MYO5B 免疫反应性显示肝细胞中颗粒状细胞质定位，但在 MYO5B 正常表达的质膜上没有表达。RAB11A（605570）免疫反应性也异常，微管表达较弱，颗粒细胞质染色。作者指出，MYO5B 和 RAB11A 对于转运蛋白向肝细胞小管膜的正常内体运输非常重要，这表明 MYO5B 的突变将破坏小管膜的正常形成和组织，最终导致胆汁酸的胆汁分泌受损。

.0010 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，10

MYO5B、ARG379CYS 和 IVS15AS、AG、-2

一名5岁男孩（患者4），非亲属摩洛哥人所生，患有进行性家族性肝内胆汁淤积-10（PFIC10；619868），Gonzales et al.（2017）鉴定了MYO5B基因中的复合杂合突变。一个等位基因遗传自未受影响的母亲，在外显子 10 中发生 c.1135C-T 转变，导致头部运动域中的 arg379 到 cys（R379C） 替换，以及内含子 15 中的 A 到 G 转变（c.1906-2A-G），预计会导致剪接缺陷、外显子 16 的跳过和过早终止，可能引发无义介导的 mRNA 衰减。另一个等位基因遗传自未受影响的父亲，在外显子 20 中有一个 c.2470C-T 转换，导致 arg824 到 cys（R824C；606540​​.0011）IQ EF-hand 结合位点域的替换。这些突变是通过新一代测序发现并通过桑格测序确认的，但 dbSNP 和外显子组变异服务器数据库中不存在这些突变。没有进行变体的功能研究。

.0011 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，10

MYO5B、ARG824CYS

讨论 MYO5B 基因第 20 号外显子中的 c.2470C-T 转变，导致 arg824 至 cys（R824C）取代，这种取代在一位进行性家族性肝内胆汁淤积-10（PFIC10；PFIC10；619868），Gonzales 等人（2017），参见 606540​​.0010。

Qiu et al.（2017）在一名患有 PFIC10 的 12 个月大汉族男孩（P10）中鉴定出纯合的 c.2470C-T 转换（c.2470C-T, NM_001080467），导致 R824C。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有对该变体进行功能研究。

Cockar et al.（2020）在一名患有 PFIC10 的 10 岁男孩（患者 3）中发现了纯合 R824C 突变。没有对该变体进行功能研究。他没有胃肠道疾病的证据。

.0012 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，10

MYO5B、IVS26AS、GA、-1

2名同胞（P1和P2），汉族父母所生，患有进行性家族性肝内胆汁淤积-10（PFIC10；619868），Qiu et al.（2017）鉴定了MYO5B基因中的复合杂合突变，预计会破坏剪接：卷曲螺旋中的c.3538-1G-A转变（c.3538-1G-A，NM_001080467） IQ域中存在c.2414+5G-T颠换（606540​​.0013）。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，均遗传自未受影响的父母。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。2 名同胞的疾病严重程度各不相同：1 名同胞在 7.5 岁时继续出现持续性胆汁淤积，而另一名同胞出现短暂性胆汁淤积，并在 4.4 岁时消退。

Aldrian等人（2021）指出，c.3538-1G-A（内含子26）和c.2414+5G-T（内含子19）突变分别导致22个和9个残基的框内缺失。

.0013 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，10

MYO5B、IVS19DS、GT、+5

讨论 MYO5B 基因中的 c.2414+5G-T 颠换（c.2414+5G-T, NM_001080467），预计会导致剪接缺陷，该缺陷在 2 位患有进行性家族性肝内病变的同胞中以复合杂合状态被发现胆汁淤积-10（PFIC10; Qiu et al.（2017），参见 619868），参见 606540​​.0012。

.0014 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，10

MYO5B、ARG401CYS

一名2.3岁女孩（P3），汉族父母所生，患有进行性家族性肝内胆汁淤积-10（PFIC10；619868），Qiu et al.（2017）鉴定了MYO5B基因中的复合杂合突变：c.1201C-T转换（c.1201C-T, NM_001080467），导致arg401-to-cys（R401C）取代，并且c.1021C-T转变，产生gln341-to-ter（Q341X; 606540​​.0015）替代。两种突变都发生在蛋白质的头域。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，均遗传自未受影响的父母。没有进行变体的功能研究。该患者病程严重，伴有持续性胆汁淤积。肝活检显示肝细胞和小管胆汁淤积，伴有小叶排列紊乱和肝细胞巨细胞改变。MYO5B 广泛存在于肝细胞内的大粗颗粒中，BSEP（603201）不表达，ABCB4（171060）显示杂乱的小管免疫染色。该患者于 2.6 岁时在接受肝脏移植手术时死亡。

.0015 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，10

MYO5B、GLN341TER

讨论 MYO5B 基因中的 c.1021C-T 转换（c.1021C-T, NM_001080467），导致 gln341-to-ter（Q341X） 取代，该取代在进行性家族性遗传病患者的复合杂合状态中发现肝内胆汁淤积-10（PFIC10；Qiu et al.（2017），参见 619868），参见 606540​​.0014。

.0016 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，10

MYO5B、ILE488THR

一名5岁男孩（患者1）患有进行性家族性肝内胆汁淤积-10（PFIC10；619868），Cockar et al.（2020）鉴定了MYO5B基因中的复合杂合错义突变：c.1463T-C转变，导致ile488到thr（I488T）取代，以及R92C（606540​​.0007）。这些突变是通过基因组测序发现的。两种变异都发生在运动领域，但尚未进行变异的功能研究。该患者病程严重，并成功接受了肝移植。无论是临床还是内窥镜检查，他都没有胃肠道疾病的证据。

.0017 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，10

MYO5B，1-BP DUP，1860T

一名8岁女孩（患者2）患有进行性家族性肝内胆汁淤积-10（PFIC10；619868），Cockar et al.（2020）鉴定了MYO5B基因中的复合杂合突变：1-bp重复（c.1860dupT），预计会导致移码和提前终止（Met621HisfsTer43）和R92C（606540​​.0007）。这些突变是通过基因组测序发现的。没有进行变体的功能研究。她没有胃肠道疾病的证据。

.0018 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩

MYO5B、ARG401HIS

一名6岁意大利女孩（105号患者）患有早发性微绒毛包涵体病（DIAR2；251850），Ruemmele et al.（2010）鉴定了MYO5B基因中c.1202G-A转换（c.1202G-A, NM_001080467.1）的纯合性，导致arg401到his（R401H）的取代运动域内高度保守的残基。在一名患有早发性 MVID 的科索沃 2.5 岁男孩（患者 109）中，作者鉴定出 R401H 突变和剪接位点突变（c.28-2A-G；c.28-2A-G；606540​​.0019）位于MYO5B的内含子1中。这些突变在每个家族中随疾病而分离，并且在 500 名不同血统的健康对照中没有发现这两种突变。

.0019 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩

MYO5B、IVS1AS、AG、-2

讨论MYO5B基因内含子1剪接​​位点突变（c.28-2A-G，NM_001080467.1），该突变在科索沃2.5岁男孩（患者109）中发现，处于复合杂合状态，早期患有-发病的微绒毛包涵体病（DIAR2；251850），Ruemmele 等人（2010），参见 606540​​.0018。

.0020 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩

MYO5B、GLN1456TER

摩洛哥男孩（患者8）患有早发性微绒毛包涵体病（DIAR2；251850），Szperl et al.（2011）鉴定了MYO5B基因外显子33中c.4366C-T转换（c.4366C-T, NM_001080467）的纯合性，导致gln1456到ter（Q1456X）的替换尾部结构域，丢失远端 RAB11A（605570）结合位点。先证者的父母和他未受影响的妹妹的突变是杂合的，在 50 个种族匹配的对照或 HapMap、dbSNP 或 1000 Genomes Project 数据库中都没有发现这种突变。对先证者小肠活检的分析显示，与非 MVID 对照样本相比，肌球蛋白 Vb mRNA 减少了 50%，这与无义介导的 RNA 衰减一致。来自年龄匹配对照的十二指肠活检的抗肌球蛋白Vb抗体标记显示绒毛肠上皮细胞中存在肌球蛋白Vb，主要集中在刷状缘下方的顶端，而在患者肠上皮细胞中检测到很少或没有检测到特异性肌球蛋白Vb信号。此外，患者肠上皮细胞并未表现出回收内体相关蛋白RAB11A和FIP5（RAB11FIP5；RAB11FIP5；605536），而是一种非特异性染色模式。

.0021 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩

MYO5B、IVS33、GC、-1

荷兰男孩（患者9）患有晚发性微绒毛包涵体病（DIAR2；251850），Szperl et al.（2011）鉴定了MYO5B基因突变的复合杂合性：内含子33中的c.4460-1G-C颠换（c.4460-1G-C, NM_001080467）和c.1540T-外显子 12 中的 C 转变，导致高度保守的残基处发生 cys514 至 arg（C514R） 取代（606540​​.0022），该残基形成与肌动蛋白结合相关的运动结构域中螺旋-转角-螺旋基序的一部分。先证者从母亲那里继承了剪接突变，而错义突变是从头出现的；在 50 个种族匹配的对照或 HapMap、dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中都没有发现这两种情况。先证者肠道 cDNA 的 PCR 分析表明，紧邻外显子 34 上游的内含子 33 保留了超过 100 bp，产生了包含 9 个终止密码子的延伸外显子 34，3 个阅读框中各至少有 1 个。来自年龄匹配对照的十二指肠活检的抗肌球蛋白Vb抗体标记显示绒毛肠上皮细胞中存在肌球蛋白Vb，主要集中在刷状缘下方的顶端，而在患者肠上皮细胞中检测到很少或没有检测到特异性肌球蛋白Vb信号。此外，患者肠上皮细胞并未表现出回收内体相关蛋白RAB11A（605570）和FIP5（RAB11FIP5；605536），而是一种非特异性染色模式。

.0022 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩

MYO5B、CYS514ARG

讨论 MYO5B 基因外显子 12 中的 c.1540T-C 转换（c.1540T-C, NM_001080467），导致 cys514-to-arg（C514R）取代，在荷兰人中发现复合杂合状态男孩（患者9）患有晚发性微绒毛包涵体病（DIAR2；251850），Szperl 等人（2011），参见 606540​​.0021。

.0023 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩

MYO5B，1-BP DEL，2330G

2 名西班牙裔姐妹（患者 2 和患者 3）患有早发性微绒毛包涵体病（DIAR2；251850），Szperl et al.（2011）在MYO5B基因的外显子19中鉴定出1-bp缺失（c.2330delG，NM_001080467）的纯合性，导致移码，预计会导致第一个基因中提前终止密码子（Gly777AsnfsTer6）钙调蛋白结合 IQ 基序，二聚化和货物结合域丢失。据说第三个姐姐也受到了影响，但她的突变状态没有报告。在 50 个种族匹配的对照或 HapMap、dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中未发现该删除。

.0024 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩

MYO5B、3-BP DUP、LEU1055

一名年龄分别为28岁和11岁的法国兄妹（患者7和8）和一名19岁的意大利女性（患者1）患有微绒毛包涵体病（DIAR2；251850），Perry et al.（2014）鉴定了MYO5B基因的一个等位基因上的外显子24中的框内3-bp重复（c.3163_3165dup）的复合杂合性，导致残基1055处的leu重复，以及移码第二个等位基因突变：法国同胞有1-bp缺失（c.1347delc；MYO5B 的 14 号外显子中存在 606540​​.0025），意大利女性有 4 bp 重复（c.2259_2262dup；606540​​.0026）在外显子 19 中，均预测会导致提前终止密码子（分别为 Phe450LeufsTer30 和 Tyr755GlyfsTer9）。法国兄妹患有迟发性疾病，已停止肠外营养，而意大利妇女在出生后 2 天出现腹泻，维持肠外营养，也经历了短暂的体液免疫缺陷，并表现出畸形特征和严重的营养不良。蓬勃发展。

.0025 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩

MYO5B，1-BP DEL，1347C

讨论 MYO5B 基因第 14 号外显子中的 1-bp 缺失（c.1347delC），引起移码，预计会导致提前终止密码子（Phe450LeufsTer30），该密码子在 2 名法国同胞（患者 7）的复合杂合状态中发现8）晚发性微绒毛包涵体病（DIAR2；251850），Perry 等人（2014），参见 606540​​.0024。

.0026 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩

MYO5B，4-BP DUP，NT2259

讨论 MYO5B 基因外显子 19 中的 4 bp 重复（c.2259_2262dup），引起移码，预计会导致提前终止密码子（Tyr755GlyfsTer9），该重复在 19 岁青少年的复合杂合状态中发现意大利女性（患者1）患有早发性微绒毛包涵体病（DIAR2；251850），Perry 等人（2014），参见 606540​​.0024。

.0027 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩和胆汁淤积

MYO5B、ILE408PHE

2名摩洛哥兄弟（患者2和3）患有微绒毛包涵体病（DIAR2；Perry et al.（2014）分别在出生后 7 天和 6 周时鉴定出 MYO5B 基因第 10 号外显子中 c.1222A-T 颠换的复合杂合性，导致 ile408 变为 phe（I408F）取代，以及外显子 13 中的 c.1582C-T 转变，导致 leu528 变为 phe（L528F；606540​​.0028）替代。两兄弟还表现出胆汁淤积，GGT（612346）水平较低。

.0028 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩和胆汁淤积

MYO5B、LEU528PHE

讨论 MYO5B 基因外显子 13 中的 c.1582C-T 转换，导致 leu528 到 phe 取代，这种情况在患有微绒毛包涵体病的 2 名摩洛哥兄弟（患者 2 和 3）的复合杂合状态中发现，胆汁淤积（DIAR2；251850），Perry 等人（2014），参见 606540​​.0027。

.0029 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩

MYO5B、ARG219HIS

一名 24 岁以色列男性（患者 6）患有晚发性微绒毛包涵体病（DIAR2；251850），Perry et al.（2014）鉴定了MYO5B基因外显子6中c.656G-A转换的复合杂合性，导致arg219-to-his（R219H）取代，以及c.4028T-C转换在外显子31中，产生leu1343-to-pro（L1343P; 606540​​.0030）替代。作者指出，之前在一名患有 MVID 的土耳其男孩（患者 01333；Muller 等，2008）。

.0030 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩

MYO5B、LEU1343PRO

讨论 MYO5B 基因第 31 号外显子中的 c.4028T-C 转换，导致 leu1343-to-pro（L1343P）取代，该取代在一名 24 岁以色列男性（患者 6）的复合杂合状态中发现）患有迟发性微绒毛包涵体病（DIAR2; 251850），Perry 等人（2014），参见 606540​​.0029。

.0031 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩和胆汁淤积

MYO5B、ILE497PHE

希腊女婴（患者 11D0303）患有早发性微绒毛包涵体病和胆汁淤积（DIAR2；Aldrian 等人（251850）在 7 个月大时因肺孢子虫感染而死亡，Aldrian 等人（2021）鉴定出 MYO5B 基因中 c.1489A-T 颠换的复合杂合性，导致 ile497-to-phe（I497F）取代，以及 c.1720G-T 颠换，产生 glu574-to-ter（E574X; 606540​​.0032）替代，均在电机领域内。

.0032 腹泻 2，伴有微绒毛萎缩和胆汁淤积

MYO5B、GLU574TER

讨论 MYO5B 基因中的 c.1720G-T 颠换，导致 glu574-to-ter（E574X）取代，这种情况在患有早发性微绒毛包涵体的希腊女婴（患者 11D0303）的复合杂合状态中发现疾病与胆汁淤积（DIAR2; 251850），Aldrian 等人（2021），参见 606540​​.0031。