肌病，肌原纤维，3; MFM3
肌节蛋白 OPATHY
肌病、肌原纤维、肌节蛋白相关
肌病，球状体
肌营养不良症，肢带，1 型，以前；LGMD1，前
肌营养不良症，肢带，1A 型，以前；LGMD1A，前
肌原纤维肌病-3（MFM3）是由 TTID 基因（MYOT）杂合突变引起的；604103）在染色体 5q31 上。
▼ 说明
肌原纤维肌病是指一组遗传异质性的肌肉疾病，其特征是肌原纤维退化的病理形态模式和与肌节 Z 盘相关的蛋白质异常积累（Foroud 等人总结，2005）。
有关肌原纤维肌病的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 MFM1（601419）。
▼ 命名法
一些肌原纤维肌病-3的病例以前被归类为肢带型肌营养不良症的一种形式（1A型；LGMD1A）。Straub等人（2018）代表LGMD研讨会研究组将LGMD1A重新分类为肌原纤维肌病的一种形式。
▼ 临床特征
Goebel 等人（1978）描述了一个来自印第安纳州的家庭，其中 4 代 15 名成员患有缓慢进展的常染色体显性肌病。这种疾病始于青春期，并发展为一些运动能力丧失，但寿命并未缩短。肌肉无力主要是近端肌无力，但有些患者也有远端肌无力。骨骼肌活检显示肌丝物质在单个肌纤维内积累，作者将其称为“球状体”。大多数球状体存在于 1 型纤维中，并且缺乏酶活性。它们更常见于肌纤维的外周，并以单根、多根和聚集体的形式存在。其他骨骼肌活检特征包括集中的细胞核、纤维大小的变化和偶尔的坏死。电子显微镜显示，球体由类似麻线球的细丝组成；还观察到 Z 盘的流动。与年轻患者的活检相比，老年患者的活检病理变化更为明显。基于这些独特的形态学特征，作者提出了“球状体肌病”这一术语，并提出了收缩性肌原纤维物质的原发性紊乱。Goebel等人（1997）对Goebel等人（1978）报道的家庭进行了跟踪，描述了一个来自俄勒冈州的远亲家庭。从临床上看，俄勒冈州家族的受影响个体比印第安纳州家族的患病个体病情较轻。俄勒冈家族的患者在三四十岁时发病，通常只有轻度肌无力。肌电图结果与肌病过程一致。然而，这两个家族的球状体的骨骼肌发现惊人地相似。球体中结蛋白（DES；125660）、α-β晶状体蛋白（CRYAB; 123590）、泛素（UBB; 191339），提示有神经病。Goebel等人（1978，1997）报道的21个受影响的亲属中，Foroud等人（2005）发现了TTID基因的突变（S39F；604103.0006）。
Gilchrist等人（1988）报告了来自西弗吉尼亚州东南部的一个大家庭被诊断患有常染色体显性肢带型肌营养不良症。16 名成员在二十岁出头到二十五岁时出现腿部近端无力，并逐渐发展到无法行走并累及上肢近端。患者的 CK 水平升高，并且肌病性肌电图和活检结果。没有显示出决定性的联系。Gilchrist等人（1988）报告说，同一谱系已扩大到包括7代以上的51名受影响成员。其他表现包括无踝关节抽搐、跟腱挛缩和构音障碍。外显率是不完全的并且与年龄有关，因为有几个临床上未受影响的必然携带者。Gilchrist等（1988）也报道了第二个家庭，两代有4名成员受影响。
Gilchrist等（1988）首次报道的LGMD1A大家族中，Speer等（1998）研究了25对亲子，其中父母为3（3R）、4（4R）或5（5R）远离共同祖先的世代。生命表显示，3R 和 4R 父母的后代首次报告症状的年龄显着下降，这表明了预期。配对分析证实了这种减少，从 3R 父母到后代的遗传时间中位数减少了 13 年，从 4R 父母到后代的遗传时间中位数减少了 18 年。Speer et al.（1998）得出结论，LGMD1A可能是由不稳定的三核苷酸重复序列的扩增引起的。在Gilchrist等（1988）首次诊断出LGMD1A的大家族中，Hauser等（2000）发现了肌节蛋白基因（T57I）的突变；604103.0001）与疾病分离。
Hauser 等人（2002）指出，一些 LGMD1A 患者表现出独特的鼻音、构音障碍的言语模式。
Reilich等人（2011）报道了一名土耳其妇女患有快速进展的LGMD1A病程。她在 40 岁时出现进行性下肢近端无力，随后出现上肢近端无力，随后出现轻度远端肌肉无力。她在 50 岁时依赖轮椅。在接下来的 3 年内，她出现了呼吸功能不全和吞咽困难，导致 55 岁时死于肺炎。肌肉成像显示上肢和下肢的最近端肌肉也出现脂肪变性。如胸腔和腹腔。40 岁时的肌肉活检显示轻度肌病模式，伴有纤维尺寸变异性增加、一些中央核、一些自噬细胞空泡和轻度纤维化；没有肌原纤维肌病的迹象。据报道，患者的母亲和 1 名姐妹受到的影响较轻。
Selcen和Engel（2004）报道了6名无血缘关系的肌节蛋白基因突变引起的肌原纤维肌病患者。发病年龄50～77岁（平均59.8岁）。一名患者的一名兄弟患有远端腿部无力，另一名患者的一名受影响的兄弟和一名受影响的儿子，表明常染色体显性遗传。主要特征包括进行性远端肌无力和伴有反射减退的周围神经病变。一名患者出现全身肌无力，另一名患者报告更严重的近端肌无力。6 名患者中的 3 名肌酸激酶升高，3 名患有心肌病。肌电图研究显示肌病和神经源性变化。所有患者的肌肉活检均显示异常肌纤维，具有深蓝色或蓝红色的无定形、颗粒状或透明沉积物。一些透明结构具有强烈的嗜刚果红性，表明存在β-折叠淀粉样蛋白（104760）片层。异常纤维对肌节蛋白、α-B 晶状体蛋白（123590）、肌营养不良蛋白（300377）和结蛋白（125660）等蛋白质染色强烈。2 名患者的电子显微镜显示 Z 盘发出致密物质条纹。透明结构由电子密度可变的压实碎片细丝组成。一些肌纤维含有带有降解材料的膜结合液泡。Selcen和Engel（2004）得出结论，在所有形式的肌原纤维肌病中，Z椎间盘是最早发生病理变化的部位，随后是纤维结构的紊乱、降解的丝状物质在较大聚集体中的积累以及错位膜状物质的积累和降解。自噬泡中的物质。
▼ 测绘
Gilchrist等（1988）首次在51人诊断为肢带型肌营养不良症的大家族中，Speer等（1992）在染色体5上发现了与CA（n）微卫星重复标记的连锁性，并定位了LGMD1A位点5q22.3-q31.3。他们排除了与 15q 的连锁。
根据Speer等人（1992）研究的同一大家族的信息，Yamaoka等人（1994）开发了5q31-q33的微卫星遗传图谱，并用它进一步细化定位。通过多点分析，他们将 LGMD1A 定位于标记 IL9 和 D5S178 之间的 7 cM 区域。Bartoloni 等人（1998）再次使用相同的大家族，进一步将 LGMD1A 基因的位置缩小到以 D5S479 和 D5S594 为界的区间，估计大小为 2 Mb。他们使用该区域的高分辨率物理图来识别并临时定位 25 个多态性标记。然后，他们使用 CEPH 减数分裂断点面板对这些标记的子集进行基因排序，并构建了该区域的综合物理遗传图谱。
▼ 诊断
Falk等人（1998）提出了人工神经网络分析方法来确定LGMD1A等疾病的状态，这些疾病由于诊断标准、发病年龄和疾病表现的差异而存在混乱。该方法需要使用输入事实（基于诊断标准）和相关结果（基于疾病诊断）来“训练”人工神经网络。该网络包含将输入“神经元”连接到输出“神经元”的权重因子，并且对这些连接进行调整，直到网络能够可靠地为给定的输入事实产生适当的输出。训练好的网络可以用第二组事实进行“测试”。Falk等人（1998）将该方法应用于最初由Gilchrist等人（1988）报道的LGMD1A大谱系成员。他们使用诊断标准和疾病状态来训练神经网络，将个体分类为“受影响”或“未受影响”。经过训练的网络以 98% 的可靠性再现了所有已知表型个体的疾病诊断。
▼ 分子遗传学
在Gilchrist等（1988）首次诊断出LGMD1A的大家族中，Hauser等（2000）发现了肌节蛋白基因（T57I）的杂合突变；604103.0001）与疾病分离。
Hauser等人（2002）在42个诊断为常染色体显性LGMD的家庭中鉴定出一个阿根廷家庭的肌节蛋白基因（S55F；604103.0002）与疾病分离。
Goebel等人（1978、1997）、Foroud等人（2005）在21个患有“球状体肌病”的大型亲属中发现了TTID基因的杂合突变（S39F；604103.0006），符合肌原纤维肌病。
Reilich等人（2011）在一名被诊断患有LGMD1A的土耳其妇女中发现了MYOT基因的杂合突变（R6H；604103.0007）。
Selcen和Engel（2004）在57名不相关的肌原纤维肌病患者中的6名中鉴定出了4个肌节蛋白基因杂合突变（604103.0002-604103.0005）。他们将这种疾病称为“肌节蛋白病”，以区别于其他形式的肌原纤维肌病。Selcen and Engel（2004）指出，诊断为 LGMD1A 且肌节蛋白基因发生突变的患者在疾病后期会出现远端肌肉无力和反射减弱。
