SWI/SNF 相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子，亚科 D，成员 2; SMARCD2
哺乳动物染色质重塑复合物，BRG1 相关因子 60B
BRG1 相关因子，60-KD，B；BAF60B
染色质重塑复合物 BAF60B 子单元
SWP73，酵母，同源物
HGNC 批准的基因符号：SMARCD2
细胞遗传学定位：17q23.3 基因组坐标（GRCh38）：17:63,832,081-63,842,685（来自 NCBI）
▼ 说明
SMARCD2基因编码造血干细胞和其他造血细胞中的SWI/SNF染色质重塑复合体，在造血分化过程中的转录因子调节中发挥作用，特别是骨髓细胞（Witzel等人总结，2017） 。
另请参见 BAF155（601732）和 BAF170（601734），以及该复合体中的其他子单元。
▼ 克隆与表达
染色质在发育过程中积极重塑。某些基因的染色质重塑似乎先于其转录激活。在酵母中，多子单元 SWI/SNF 复合物被认为负责染色质重塑。Wang et al.（1996）从人类 YT 细胞系中分离出类似的 SWI/SNF 复合物。他们发现所得复合物由9至12个多肽组成，他们将其称为BAF（BRG1相关因子）。Wang等（1996）根据与BAF60a（601735）的同源性克隆了BAF60b子单元。BAF60b 编码 475 个氨基酸的多肽，与酵母 SWP73 基因同源，该基因是酵母 SWI/SNF 染色质重塑复合物的组成部分。人类基因BAF60a、BAF60b、BAF60c（601737）高度同源。
▼ 测绘
通过体细胞杂交组的PCR和辐射杂交分析，Ring等人（1998）将SMARCD2基因定位到染色体17q23-q24。
▼ 基因功能
Witzel等人（2017）在对人和小鼠造血细胞以及Smarcd2-null小鼠胚胎细胞的研究中证明，含有SMARCD2的SWI/SNF复合物在髓系-红系祖细胞分化的各个阶段中具有特定的作用和粒细胞生成。基因表达研究表明，SMARCD2 在未成熟祖细胞中充当转录抑制子，并在粒细胞生成的更分化阶段充当激活子。此外，SMARCD2通过与CEBPE（600749）直接相互作用介导中性粒细胞发育后期中性粒细胞颗粒蛋白的表达，CEBPE（600749）是一种控制中性粒细胞中特定颗粒基因表达的骨髓转录因子。虽然 SMARCD2 的缺失并不影响 CEBPE 的表达，但它的缺失会损害 CEBPE 向转录起始位点和开放染色质的募集，从而干扰 CEBPE 依赖性基因的表达。Witzel等人（2017）得出结论，SMARCD2在骨髓细胞染色质重塑中具有直接作用，介导下游基因表达。
在小鼠基因缺失突变体的研究中，Priam et al.（2017）发现Smarcd2功能是由coiled-coil-1（C1）和SWIB结构域介导的，这对于Cebpe和SWI/SNF招募到启动子的启动子是必需的。次级颗粒基因及其转录激活。
▼ 分子遗传学
来自3个无血缘关系的近亲家庭的4名患者患有特异性颗粒缺乏症-2（SGD2; Witzel et al.（2017）在SMARCD2基因（601736.0001-601736.0003）中发现了纯合移码功能丧失突变（617475）。这些突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。免疫印迹分析显示患者来源的细胞中不存在 SMARCD2 蛋白。293T 细胞中截短亚型的表达表明它们无法与 SWI/SMF 染色质重塑复合物中的其他 SMARCD 蛋白共沉淀，表明功能丧失。对斑马鱼和小鼠的研究（参见动物模型）表明，Smarcd2 协调造血干细胞分化，特别是骨髓系。SMARCD2 功能的丧失会干扰正常的骨髓细胞发育和中性粒细胞形成相关基因的表达。
Yucel等人（2021）在一名土耳其近亲父母所生的11岁女孩中发现了SGD2的SMARCD2基因纯合移码突变（601736.0004）。该突变是通过下一代测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。尚未对该变体进行功能研究，但预计会导致功能丧失。
Schim van der Loeff et al.（2021）在一名近亲婚生的患有SGD2的女孩身上发现了SMARCD2基因中的纯合剪接位点突变（601736.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者细胞显示出由剪接缺陷导致的 3 种不同的 SMARCD2 mRNA 转录本截短。患者中性粒细胞表型不成熟，对某些兴奋剂的反应显示氧化爆发活性受损；趋化性也异常。体外研究表明对金黄色葡萄球菌的杀灭效果存在缺陷。与对照组相比，患者 CD34+ 细胞向中性粒细胞谱系的扩增和分化受损。这些发现表明骨髓室存在严重且特异性的异常。
Kihtir et al.（2022）在一名土耳其近亲父母所生的患有SGD2的男婴中发现了SMARCD2基因中的纯合无义突变（Q171X；601736.0005）。该突变是通过全外显子组测序发现的；每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。没有对该变体进行功能研究。
▼ 动物模型
Witzel等人（2017）发现，与对照相比，斑马鱼胚胎中smarcd2直系同源物的吗啉代敲低导致中性粒细胞数量显着减少。对粒细胞形态没有明显影响，红细胞没有质量差异，巨噬细胞或血小板没有数量差异。对 smarcd2 直向同源物进行 CRISPR/Cas9 基因组编辑以产生移码，也导致粒细胞丰度减少。研究结果显示了 smarcd2 的谱系特异性效应。
Witzel等人（2017）发现，与对照组相比，Smardc2-null小鼠胚胎在胎儿发育后期死亡，这些小鼠的胎儿肝细胞显示粒细胞/巨噬细胞祖细胞减少，中性粒细胞和单核细胞减少。造血干细胞表现出集落形成单位大小和数量减少以及成熟停滞，并且不响应细胞因子而分化。Smardc2缺失胚胎还表现出红细胞成熟停滞，红细胞、多核细胞广泛不等红细胞、有丝分裂紊乱和细胞凋亡增加。野生型和突变细胞的基因表达谱显示，参与粒细胞生成和巨核细胞-红细胞祖细胞的基因表达存在差异，有证据表明 Smardc2 在粒细胞生成过程的不同阶段发挥着不同的作用。
Priam等人（2017）发现Smarcd2缺失小鼠在出生26小时内死亡，体重下降，脂肪组织减少（让人联想到脂肪营养不良），并且肝糖原含量降低，表明新生儿能量稳态存在缺陷。成人造血系统中 Smarcd2 的靶向缺失导致中粒细胞/后粒细胞成熟阶段受阻，具有发育不良特征，导致过早死亡。血细胞计数和骨髓样本显示，尽管存在其他谱系，但动物中几乎完全不存在分段中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。突变小鼠还出现了与非淋巴未成熟发育不良细胞肺部浸润相关的进行性肺病。对突变小鼠骨髓细胞的基因表达研究表明，二级和三级中性粒细胞基因显着下调。在突变小鼠细胞中表达Smarcd1（601735）无法挽救粒细胞分化缺陷。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 特定颗粒缺陷 2
SMARCD2、IVS9DS、GA、+1
一名男孩，父母为巴基斯坦近亲所生，患有特异性颗粒缺乏症-2（SGD2; 617475），Witzel et al.（2017）在 SMARCD2 基因的内含子 9 中发现了一个纯合的 G-to-A 转换（c.1181+1G-A, NM_001098426.1），导致剪接位点突变并产生 3导致移码和提前终止的异常转录本：Ile362CysfsTer3（图3中为Ile362CysfsTer2）、Ser394ArgfsTer1和Ile362ValfsTer85。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。免疫印迹分析显示患者来源的细胞中不存在 SMARCD2 蛋白。293T 细胞中 2 种截短亚型的表达表明，两者均不能与其他 SMARCD 蛋白共沉淀，表明功能丧失。
Schim van der Loeff 等人（2021）在一名近亲父母出生的患有 SGD2 的女孩中，在 SMARCD2 基因中发现了纯合的 c.1181+1G-A 转变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者细胞显示出由剪接缺陷导致的 3 种不同的 SMARCD2 mRNA 转录本截短。患者中性粒细胞表型不成熟，对某些兴奋剂的反应显示氧化爆发活性受损；趋化性也异常。体外研究表明对金黄色葡萄球菌的杀灭效果存在缺陷。与对照组相比，患者 CD34+ 细胞向中性粒细胞谱系的扩增和分化受损。这些发现表明骨髓室存在严重且特异性的异常。
.0002 特定颗粒缺陷 2
SMARCD2、25-BP DUP、NT414
2 名同胞，父母为巴基斯坦近亲所生，患有特异性颗粒缺乏症-2（SGD2; 617475），Witzel等人（2017）在SMARCD2基因中发现了一个纯合的25-bp重复（c.414_438dup，NM_001098426.1），导致移码和提前终止（Gln147GlufsTer5，在图3中给出为Gln147GlufsTer4）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。免疫印迹分析显示患者来源的细胞中不存在 SMARCD2 蛋白。截短亚型在 293T 细胞中的表达表明它无法与其他 SMARCD 蛋白共沉淀，表明功能丧失。
.0003 特定颗粒缺陷 2
SMARCD2、IVS2DS、TC、+2
一名黎巴嫩近亲父母所生男孩，患有特异性颗粒缺乏症-2（SGD2; 617475），Witzel et al.（2017）在 SMARCD2 基因的内含子 2 中发现了一个纯合的 T-to-C 转换（c.401+2T-C, NM_001098426.1），导致剪接位点改变，即移码，以及提前终止（Arg73ValfsTer8）。该突变与家庭中的疾病分离。免疫印迹分析显示患者来源的细胞中不存在 SMARCD2 蛋白。截短亚型在 293T 细胞中的表达表明它无法与其他 SMARCD 蛋白共沉淀，表明功能丧失。
.0004 特定颗粒缺陷 2
SMARCD2，1-BP DEL，93G
一名11岁女孩，父母是土耳其近亲所生，患有特异性颗粒缺乏症-2（SGD2; 617475），Yucel et al.（2021）在SMARCD2基因的外显子1中发现了一个纯合的1-bp缺失（c.93del, NM_001098426.2），导致靠近N端的移码和提前终止（Ala32ArgfsTer80） 。该突变是通过下一代测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。尚未对该变体进行功能研究，但预计会导致功能丧失。
.0005 特定颗粒缺陷 2
SMARCD2、GLN171TER
一名土耳其近亲父母所生男婴，患有特异性颗粒缺乏症-2（SGD2; 617475），Kihtir et al.（2022）在 SMARCD2 基因中发现了一个纯合的 c.511C-T 转变，导致 gln171 到 ter（Q171X）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现的；每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。没有对该变体进行功能研究。
