丝氨酸蛋白酶抑制剂，CLADE I，成员 1; SERPINI1

蛋白酶抑制剂 12； PI12
神经丝氨酸蛋白酶抑制剂

HGNC 批准的基因符号：SERPINI1

细胞遗传学位置：3q26.1 基因组坐标（GRCh38）：3:167,735,721-167,825,569（来自 NCBI）

▼ 说明

PI12 基因编码神经丝氨酸蛋白酶抑制剂（neuroserpin），一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员。 α-1-抗胰蛋白酶（SERPINA1，PI；107400）是该家族的经典成员。 Neuroserpin 首次被鉴定为背根神经节神经元轴突分泌的蛋白质（Stoeckli 等，1989）。它在突触形成过程中的神经发生后期表达。

▼ 克隆与表达

施林普夫等人（1997）从胎儿和视网膜 cDNA 文库中克隆了人神经丝氨酸蛋白酶抑制剂，符号为 PI12。 PI12基因编码410个氨基酸的多肽，与鸡神经丝氨酸蛋白酶抑制剂有80%的同一性，与其他丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员有21%至35%的同一性。 PI12 最接近的同源物是蛋白酶抑制剂 7（177010）。神经丝氨酸蛋白酶抑制剂序列包含丝氨酸蛋白酶抑制剂的反应性中心环特征。通过 Northern blotting，Schrimpf 等人（1997）表明 PI12 基因以 1.8 kb 转录本的形式表达，主要在大脑中表达。

▼ 测绘

施林普夫等人（1997）使用荧光原位杂交将 PI12 基因定位到染色体 3q26。

▼ 基因功能

Neuroserpin 是丝氨酸蛋白酶抑制剂（serpin）的典型成员，丝氨酸蛋白酶抑制剂家族具有紧密保守的三级结构。丝氨酸蛋白酶抑制剂的抑制功能取决于它们经历深刻构象转变的能力，包括打开分子的主要 5 链片并允许插入反应中心环作为额外的中间链（Davis 等人， 1999）。

▼ 分子遗传学

Davis 等人在患有神经丝氨酸蛋白酶抑制剂包涵体家族性脑病（FENIB; 604218）的 2 个不相关家庭的受影响成员中（1999）鉴定了 PI12 基因中的 2 个不同杂合突变（分别为 S49P；602445.0001 和 S52R；602445.0002）。这两种突变都发生在蛋白质的快门区域，并破坏对神经丝氨酸蛋白酶抑制剂稳定性至关重要的片层打开机制，导致分子间连接、环片聚合物和神经丝氨酸蛋白酶抑制剂聚集体内含物的形成。这些病理变化与 α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（见 107400）和肝硬化中的包涵体中观察到的病理变化相似。

莫里纳里等人（2003）回顾了神经丝氨酸蛋白酶抑制剂突变引起的 FENIB 的分子发病机制。

▼ 基因型/表型相关性

戴维斯等人（2002）报道了 2 个 FENIB 家族与 PI12 基因杂合突变相关（分别为 H338R；602445.0003 和 G392E；602445.0004）。对这些先证者和 Davis 等人报告的额叶皮质组织进行检查（1999），戴维斯等人（2002）表明，内含物的数量与疾病的严重程度和发病年龄以及预测的蛋白质晶体结构构象不稳定性相关。最严重破坏的突变 G392E 导致内含物增加近 10 倍，在 13 岁时发病，19 岁时死亡。最不易聚合的突变 S49P 与中年晚期痴呆症的发病有关。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 家族性脑病，伴有 NEUROSERPIN 包涵体
SERPINI1、SER49PRO

Davis 等人研究了 2 个患有神经丝氨酸蛋白酶抑制剂包涵体家族性脑病（FENIB; 604218）的较大家族（1999）描述了 PI12 基因第 226 位核苷酸处的 T 到 C 转变，导致蛋白质快门结构域中的 ser49 到 pro（S49P）取代。戴维斯等人（1999）将这种突变称为 PI12 Syracuse。该突变产生了 MnlI 限制性位点。在筛选的 38 个家庭成员中的 14 个个体中发现了该突变，而在筛选 60 个无关白人个体的 120 条染色体时未检测到该突变。携带 S49P 突变的个体在 50 岁左右出现临床认知衰退，包括注意力和注意力缺陷、反应调节困难以及视觉空间技能受损。

Belorgey 等人在体外研究中（2002）发现突变体 S49P 丝氨酸蛋白酶抑制剂与组织纤溶酶原激活剂（TPA; 173370）形成不稳定的复合物，与野生型蛋白相比，具有较低的熔化温度，并且在生理条件下更容易形成环片聚合物。数据表明，S49P 神经丝氨酸蛋白酶抑制剂是一种较差的蛋白酶抑制剂，很容易形成环片聚合物，这为神经丝氨酸蛋白酶抑制剂聚合在 FENIB 特征性神经元内包涵体形成中的作用提供了强有力的支持。

Miranda 等人在 COS-7 细胞中（2004）表明，S49P 和 S52R（602445.0002）突变蛋白均作为聚合物保留在内质网中，与分泌的野生型蛋白相反。与S49P相比，S52R突变体表现出更快的积累和更慢的分泌，这与与S52R突变相关的更严重的临床表型一致。

.0002 家族性脑病，伴有 NEUROSERPIN 包涵体
SERPINI1、SER52ARG

Davis 等人研究了 2 个患有神经丝氨酸蛋白酶抑制剂包涵体家族性脑病（FENIB; 604218）的较小家庭（1999）描述了 PI12 基因中的点突变，导致 Ser52 到 arg（S52R）的取代。戴维斯等人（1999）将这种突变命名为 PI12 Portland，并在一位患有 FENIB 的母亲和她年龄较大的孩子中发现了这种突变，但在 2 位未受影响的家庭成员中却没有发现这种突变。临床表现发生在二十岁或三十岁的时候，伴有癫痫和进行性认知能力下降，最终被送入收容机构。戴维斯等人（1999）指出 FENIB 家族的临床表现与其个体突变的严重程度密切匹配。控制分子主片打开的结构域以神经丝氨酸蛋白酶抑制剂中的丝氨酸 49 为中心，而保守的丝氨酸 52 与该片形成更关键的相互作用。与分子病变严重程度的预测分级一致，S52R 家族中的神经变性比 S49P 家族中的神经变性早出现约 20 年（602445.0001）。

高尾等人（2000）在患有进行性肌阵挛癫痫和痴呆的 2 名兄弟中发现了 S52R 突变的杂合性。先证者在 24 岁时出现癫痫发作，并在几年内发展为癫痫持续状态。他还出现言语缓慢、复视、眼球震颤、构音障碍和四肢肌阵挛。他在 28 岁时患上了痴呆症，32 岁时被送进收容机构，43 岁时因吸入性肺炎去世。详细的神经病理学检查显示大脑皮层、黑质和中枢神经系统其他区域存在神经元缺失、神经胶质增生和广泛的嗜酸性神经元内 PI12 免疫反应性包涵体。据报道，他们已故的母亲也受到了类似的影响。

.0003 家族性脑病，伴有 NEUROSERPIN 包涵体
SERPINI1，HIS338ARG

Davis 等人对一名 23 岁男性有 8 年进行性肌阵挛性癫痫、痴呆、震颤和构音障碍病史（FENIB; 604218）进行了研究（2002）鉴定了 PI12 基因中的 1013A-G 转变，导致快门区域中的 his338 到 arg（H338R）取代，这对于分子的构象稳定性很重要。没有其他受影响的家庭成员。

.0004 家族性脑病，伴有 NEUROSERPIN 包涵体
SERPINI1、GLY392GLU

Davis 等人发现，一名 13 岁女孩患有进行性肌阵挛癫痫，伴有顽固性癫痫发作、肌阵挛和痴呆（FENIB; 604218）（2002）鉴定了 PI12 基因中的 1175G-A 转变，导致快门区域中的 gly392-to-glu（G392E）取代，这对于分子的构象稳定性很重要。她于 19 岁时因癫痫持续状态去世。据说她的父亲精神有缺陷，她的叔叔在18岁时因癫痫去世。

.0005 家族性脑病，伴有 NEUROSERPIN 包涵体
SERPINI1、GLY392ARG

Coutelier 等人对一名患有严重癫痫和认知能力下降的 11 岁女孩（FENIB; 604218）进行了研究（2008）鉴定了 PI12 基因外显子 9 中的杂合从头 1174A-G 转换，导致 gly392 到 arg（G392R）取代。库特利尔等人（2008）指出该残基在另一位患有严重疾病的患者中受到影响（G392E; 602445.0004），并表明 PI12 基因外显子 9 的突变会导致更严重的构象变化。