糖原贮积病 V； GSD5

GSD V
麦卡德尔病
肌磷酸化酶缺乏症
肌糖原磷酸化酶缺乏
PYGM 缺陷

McArdle 病或 V 型糖原累积病（GSD5）是由染色体 11q13 上编码肌糖原磷酸化酶的 PYGM 基因（608455）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

麦卡德尔病是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病，其特征是在儿童或青少年时期出现运动不耐受和肌肉痉挛。由于横纹肌溶解，运动后可能会出现暂时性肌红蛋白尿。严重的肌红蛋白尿可能导致急性肾功能衰竭。患者可能自童年或青春期起就出现肌肉无力、肌痛和缺乏耐力。在成年后，由于脂肪替代，会出现持续性和进行性的肌肉无力和萎缩。麦卡德尔病是一种相对良性的疾病，除了肌红蛋白尿并发症可能导致的肾功能衰竭之外（Chen 总结，2001 年）。

▼ 临床特征

McArdle（1951）的最初患者是一名 30 岁的男性，他首先经历肌肉疼痛，然后在锻炼任何肌肉（包括咬肌）时感到无力和僵硬。休息后症状很快消失。运动后血乳酸没有增加，表明患者无法将肌糖原转化为乳酸。施密德和马勒（1959）以及 Mmmaerts 等人（1959）将该疾病的原因确定为肌肉糖原分解缺陷且缺乏肌肉磷酸化酶。

恩格尔等人（1963）观察到一对姐妹和兄弟在 49 岁时首次出现症状。妹妹患有进行性全身性肌肉无力，但没有抽筋，并且完全缺乏酶。弟弟运动后出现肌肉痉挛，磷酸化酶活性约为正常值的35%。两人都没有肌红蛋白尿。格伦菲尔德等人（1972）发现了麦卡德尔病的两种形式存在的证据，即 CRM 阳性和 CRM 阴性形式。他们还观察到 2 名患者因急性横纹肌溶解症导致肾功能衰竭。他们指出，肌肉痉挛是“无电的”。肌电图显示无活动，这可能导致精神神经症的解释。

布拉克凯克等人（1986）研究了“第二次风”； Pearson 等人首次描述了这种疾病的现象（1961）。在最初的 15 分钟内，他们研究的 3 名患者经历了进行性疲劳和运动肌肉无力，但随后迅速完全恢复（适应阶段）。此后，所有 3 名患者都能够毫无困难地继续运动（“第二次喘息”阶段）。 “第二次风”期间发生的过程该阶段包括心输出量的增加、代谢途径的变化以及肌电图活动的增加，这可能代表募集更多的运动单位来补偿肌纤维产生力的失败。

Chui 和 Munsat（1976）描述了一名患有肌磷酸化酶缺陷的 40 岁女性以及 McArdle 综合征的临床特征，包括运动不耐受、肌肉痉挛和肌红蛋白尿。这个家族史的不同寻常之处在于，另外 4 名家庭成员也受到了影响：一名姐姐、一名弟弟、一名 10 岁的儿子、她 75 岁的母亲，可能还有她的外祖母。作者假设显性遗传。施密特等人（1987）在两代人中描述了这种疾病，但在他们的家族中，就像 Chui 和 Munsat（1976）家族一样，酶缺陷并未在所有人中得到生化证明。在施密特等人报道的家庭中（1987），一名 17 岁男孩和他 38 岁的母亲都受到临床影响。儿子的肌肉磷酸化酶活性为正常值的 0.6%。母亲的活动水平为 20%，父亲的活动水平为 45%；母亲可能是一个明显的杂合子。

帕帕迪米特里乌等人（1990）报道了来自同一家系的两名麦卡德尔病患者。第一位患者出现进行性肌肉无力和萎缩，残余磷酸化酶活性为 28%。第二名患者在临床和生化方面患有典型的麦卡德尔病。作者得出的结论是，第一位患者是杂合子，第二位患者是纯合子，遗传遗传为常染色体隐性遗传。

吴等人（2011）报道了 6 名无关的麦卡德尔病患者。所有患者均具有该疾病的典型特征，包括运动不耐受、肌肉样本中 PYGM 活性和免疫染色降低或缺失，以及血清肌酸激酶升高。所有人都迎来了“第二次复苏”。现象。三人患有横纹肌溶解症和肌红蛋白尿。 5名患者的肌肉活检显示糖原积累。三名接受非缺血性前臂运动测试的患者在运动后显示肘静脉血浆乳酸水平持平。尽管诊断时的中位年龄为 29.5 ，但大多数人回忆起症状是在儿童期或青春期出现的。

临床变异性

DiMauro 和 Hartlage（1978）描述了一名患有严重麦卡德尔病的婴儿。她在 4 周岁时出现全身快速进行性虚弱，并在 13 周时因呼吸衰竭死亡。肌肉显示完全缺乏磷酸化酶活性，并且免疫扩散研究表明不存在酶蛋白。米尔斯坦等人（1989）报道了一名患有麦卡德尔病的早产儿，其表现出关节挛缩以及围产期窒息的体征和症状。父母是近亲结婚。作者指出了该疾病的广泛临床谱。

Kost 和 Verity（1980）报道了一位受影响的患者，在 60 岁时，在经历了一生的体力充沛后，突然开始出现无法活动的抽筋、僵硬和肌肉肿胀。阿巴巴内尔等人（1987）描述了一名患有肌磷酸化酶缺乏症的 59 岁男性，他从童年早期开始就出现长期无痛且相对静态的无力。 EMG 呈肌病，血清 CK 升高，肌肉活检显示糖原积聚。生化研究表明缺乏肌磷酸化酶活性。阿巴巴内尔等人（1987）注意到了不寻常的病程并强调了该疾病的临床异质性。

▼ 遗传

麦卡德尔病以常染色体隐性遗传模式遗传。吴等人（2011）报道了一个具有麦卡德尔病假显性遗传的家族。一对父子也受到了类似的影响，但母亲没有受到影响。遗传分析显示，儿子是 PYGM 基因中常见 R50X（608455.0001）突变（遗传自其父亲）和新突变（D51G；608455.0020）（遗传自其母亲）的复合杂合子。他的父亲是 R50X 和 PYGM 基因另一个截短突变的复合杂合子。

▼ 诊断

道森等人（1968）提出了一种基于运动期间短暂疼痛性痉挛的发展来检测无症状杂合子的测试。

罗斯等人（1981）使用（31）P 核磁共振来研究 McArdle 病。无机磷酸盐共振可直接测量肌肉中细胞内的细胞质 pH 值。运动期间，pH 值下降相对较小，而磷酸肌酸在有氧运动期间下降，并在轻微缺血运动期间迅速耗尽。

麦卡德尔病的缺血性前臂运动试验总是会导致患有这种糖酵解缺陷的患者出现肌肉痉挛和疼痛。卡泽米-埃斯法贾尼等人（2002）对 9 名麦卡德尔病患者、1 名患有部分糖酵解缺陷磷酸甘油酸变位酶缺乏症的患者（261670）和 9 名匹配的健康受试者进行了替代诊断运动测试。将经典的前臂缺血方案与无缺血的相同方案进行比较。所有患者在缺血试验期间均出现疼痛和痉挛（4 名患者不得不提前中止试验），而在非缺血试验中没有人出现痉挛，且全部完成。在锻炼手臂的肘正中静脉中采集血液样本。在缺血和非缺血试验期间，健康受试者的血浆乳酸水平类似地增加，而麦卡德尔患者的血浆乳酸水平类似地下降。运动后的峰值乳酸与氨的比率清楚地区分了患者和健康对照。在另外 2 个工作方案中，使用最大自主收缩力的 50% 的间歇性握力收缩和 30% 的静态握力锻炼，观察到患者和健康受试者之间乳酸与氨比率的类似差异。

▼ 临床管理

Vissing 和 Haller（2003）假设运动前摄入蔗糖会增加葡萄糖的利用率，从而改善麦卡德尔病患者的运动耐量。在一项单盲、随机、安慰剂对照交叉研究中，对 12 名患者进行了研究。运动前摄入蔗糖可显着提高运动耐量。治疗在这些患者通常出现肌肉损伤的时期生效。除了增加患者的病情外，运动能力和幸福感，治疗可以预防运动引起的横纹肌溶解症。

▼ 生化特征

Cerri 和 Willner（1981）通过免疫扩散和凝胶电泳证明了 4 名没有肌磷酸化酶活性的患者体内存在肌磷酸化酶蛋白。通过将肌肉匀浆上清液与环 AMP 依赖性蛋白激酶和 ATP 一起温育，磷酸化酶活性得以恢复。作者得出结论，麦卡德尔病并不是由于缺乏正常磷酸化造成的。 Mantle 等人使用高分辨率 SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳（1987）发现 6 名无关患者中有 4 名缺乏肌磷酸化酶蛋白；另外2个则蛋白质严重减少。

哈勒等人（1983）发现麦卡德尔综合征患者肌肉中的吡哆醇含量非常低，但没有证据表明吡哆醇缺乏。他们指出，磷酸吡哆醛是糖原磷酸化酶的共价结合辅因子；维生素的一个分子与酶的每个亚基的赖氨酸残基相连。由于磷酸化酶是主要的肌肉蛋白（约占可溶性蛋白的 5%），因此酶结合维生素是磷酸吡哆醛的重要池。

Gautron 等人在 8 名无关的麦卡德尔病患者中进行了研究（1987）发现 5 只没有肌肉磷酸化酶 mRNA，3 只具有正常长度的肌肉磷酸化酶 mRNA，但数量有所减少。对从 4 名患者白细胞中分离的 DNA 进行 Southern 印迹分析显示，与对照组相比，磷酸化酶基因没有出现重大缺失或重排。 Servidei 等人在 48 名麦卡德尔病患者中的 41 名中进行了研究（1988）没有发现可检测到的肌肉磷酸化酶。 6 名患者蛋白质明显减少，1 名患者蛋白质含量正常。 4 名患者的 Northern 印迹分析显示，2 名患者的肌肉磷酸化酶 mRNA 正常，1 名患者的 mRNA 异常短，第四名患者没有 mRNA。

马蒂努齐等人（1993）研究了 5 名麦卡德尔病患者的培养肌肉中糖原磷酸化酶同工酶模式，这些患者缺乏糖原磷酸化酶活性、PYGM 蛋白和 PYGM mRNA。患者体内存在 GP 活性、PYGM 同工酶和抗 PYGM 抗血清反应性。神经培养物在神经支配后增加，并且与对照组没有区别。通过引物延伸和总 RNA 的 PCR 扩增，在患者和对照的无神经和神经支配培养物中证实了 PYGM mRNA。结果表明，PYGM 基因在这些患者的培养肌肉中正常转录和翻译。

Andersen 等人在 7 名 PYGM 突变杂合携带者中（2006）在氧化能力和乳酸水平的运动测试中没有发现麦卡德尔病症状的证据。尽管携带者的肌磷酸化酶活性降低了约 50%，但残余活性足以维持肌肉中的最大糖酵解通量，与对照组相似。

在自行车测力计运动期间脂肪酸氧化的研究中，Orngreen 等人（2009）发现，与对照组相比，11 名 McArdle 病患者的棕榈酸酯氧化和处理、总脂肪氧化和游离脂肪酸水平较高。在所有患者中都发生了二次风现象期间，脂肪氧化也增加了。然而，更长时间的运动并没有增加脂肪酸氧化，这可能是由于糖原分解的限制。

▼ 分子遗传学

Tsujino 等人在 40 名麦卡德尔病患者中（1993）在 PYGM 基因中发现了 3 个点突变（608455.0001-608455.0003）。 33 例患者为具有该病典型临床表现的成人，6 例为儿童，其中 3 名同胞，1 例为 DiMauro 和 Hartlage（1978）报道的婴儿，于 13 周时死于该病。包括婴儿在内的 18 名患者具有相同的无义突变 arg50-to-ter（R50X; 608455.0001），最初报道为 R49X，是纯合子。另外 12 名患者的 R50X 等位基因具有复合杂合性，且 PYGM 基因存在另一个突变；因此，75% 的患者存在 R50X 突变。在1个具有明显常染色体显性遗传的家系中，母亲是复合杂合子，无症状的父亲携带1种不同的突变。

马丁等人（2001）对 54 名患有糖原贮积症 V 的西班牙患者（40 个家庭）的 DNA 进行了突变分析，发现 78% 的突变等位基因可以通过 R50X、G205S（608455.0002）最初报道为 G204S 和 W797R 的 RFLP 分析来鉴定（608455.0015）。他们还在 PYGM 基因中发现了 6 个新突变。马丁等人（2001）没有发现明确的基因型-表型相关性。

加西亚-孔苏埃格拉等人（2009）使用骨骼肌 mRNA 和 cDNA 分析来鉴定 4 名 McArdle 病患者的 PYGM 基因的第二个缺陷，这些患者最初通过基因组 DNA 分析检测到杂合 PYGM 突变。他们在 1 名患者中发现了大的缺失和剪接位点突变，在 2 名患者中发现了外显子 5 的同义（K215K）替换。对 1 名发生 K215K 取代的患者的肌肉进行的实时 PCR 显示 mRNA 急剧减少，这表明无义介导的 mRNA 衰减是一种机制。

Wu 等人在 5 名无关的麦卡德尔病患者中（2011）鉴定了常见 R50X 突变和 PYGM 基因中另一种致病性突变的复合杂合性（参见例如 D51G, 608455.0020）。第六名患者为小缺失纯合子（608455.0021）。

基因修饰剂

Martinuzzi 等人在 47 名肌磷酸化酶缺乏症患者中进行了研究（2003）发现临床严重程度增加与 ACE 插入/删除（I/D）多态性的 D 等位基因之间存在关联（106180.0001）。作者指出，ACE I/D 多态性与肌肉功能相关，因此可能调节肌磷酸化酶缺陷的一些临床方面，这可能解释该疾病的一些表型变异性。

▼ 基因型/表型相关性

维辛等人（2009）报道了两名无关的患者，年龄分别为 30 岁和 39 ，患有由 PYGM 突变复合杂合性引起的轻度麦卡德尔病。每名患者均携带 1 个典型突变（R50X；608455.0001 和 G205S；608455.0002）和 1 个剪接位点突变（608455.0018 和 608455.0019）。发现剪接位点突变会导致异常剪接和产生少量表达的异常剪接蛋白。生化研究显示 1.0% 至 2.5% 的残留 PYGM 活性，表明突变是“泄漏的”。并允许生成一些正常拼接的产品。两名患者均报告运动后出现肌肉痉挛、疼痛、横纹肌溶解症和肌红蛋白尿。一名患者有 2 至 3 次发作，而另一名患者则有 10 次以上，其中 1 次出现肾衰竭。两人的血清肌酸激酶均升高，与典型疾病患者相似。然而，这两名患者也具有很高的持续运动能力。运动测试显示，对照组和患有典型麦卡德尔病的个体之间存在中间表型。患者在肌肉痉挛发生前可以完成60分钟的缺血性运动，其峰值氧化能力比典型麦卡德尔病患者高出约2倍。研究结果表明，极低水平的 PYGM 足以维持糖原分解和肌肉氧化代谢，并在分子水平上提供了第一个基因型/表型相关性。