桡尺骨性联结，非综合征性，易感性; RUS

有证据表明非综合征性桡尺骨性骨联结（RUS）是由性染色体非整倍性或染色体 15q22 上 SMAD6 基因（602931）的杂合变异引起的。

▼ 说明

桡尺骨联结有 2 种类型：1 型，桡骨与尺骨之间有 2 至 6 cm 的近端平滑融合，桡骨头缺如；在 2 型中，近端桡骨骨骺远端存在融合，与先天性桡骨头脱位有关（Bauer 和 Jonsson，1988）。两种类型都会导致前臂旋前和旋后受到限制，并且在第 2 型中，肘部的伸展也会受到限制。 Davenport 等人报道的一个家族证明了几代人中通过多个系的显性遗传（1924）。 Hansen 和 Andersen（1970）在 37 例病例中发现了 5 例有阳性家族史。

桡尺骨联结是某些染色体异常的一个特征，尤其是三重 X-Y 综合征（XXXY）。参见前臂旋前-旋后损伤（176800）。

桡尺骨性骨联症发生在伴有无巨核细胞血小板减少症的常染色体显性遗传综合征中；参见 RUSAT1, 605432。

▼ 临床特征

里佐等人（1997）报道了 2 例散发病例和 5 例家族性常染色体显性遗传 1 型桡尺骨性骨联结病例。另一种是双侧的，与轻微异常相关，包括胸部前后径减小和智力边缘。 3代5例家族性病例均为双侧，有Dubois征（第5指尖靠近第4指DIP关节），外侧掌骨相对发育不全，第5指所有指骨短小。研究结果表明尺骨发育区受累。

杨等人（2019）报告了 126 名散发性非综合征性 RUS 患者。诊断年龄从 11 天到 15 岁不等。男性比女性更常见（男性 97 人，占 77%；女性 29 人，23%）。单侧 RUS 比双侧 RUS 更常见（单侧 68 例，双侧 58 例；左侧 41 例，右侧 27 例）。 1 型 RUS（108 例）比 2 型 RUS（76 例）更常见。1 型和 2 型 RUS 可能发生在同一患者中。在 58 例双侧 RUS 病例中，15 例的一只手受 1 型影响，另一只手受 2 型影响，这意味着这两种类型不是单独的实体。

▼ 遗传

在 Yang 等人描述的 11 个非综合征型 RUS 家族中（2019），存在男性对男性、男性对女性和女性对男性的直接遗传，与常染色体显性遗传一致。作者没有观察到女性向女性的遗传，并且男性人数多于女性。杨等人（2019）的结论是，家族性 RUS 的遗传是常染色体显性遗传，但男性比女性更易感。

▼ 细胞遗传学

詹姆斯等人（1995）在一名患有双侧桡尺骨联结的 3 岁男孩中发现了镶嵌核型 46,XY/47,XYY/48,XYYY。汤斯等人（1965）和 Mazauric-Stuker 等人（1992）报道了非马赛克 48,XYYY 核型病例中的桡尺骨联结。特纳等人（1963）和达斯等人（1993）在具有额外 X 染色体的男性中报道了这一点。

杨等人（2019）收集了湖南省儿童医院的140名散发性RUS患者和11个家庭。 140 名散发患者中有 14 名存在性染色体非整倍体，但所有家庭均未出现性染色体非整倍体。在这 14 个人中，6 人具有 47,XXY，4 人具有 48,XXYY，1 人具有 49,XXXXY，1 人具有 45X/46XY 镶嵌，1 人具有 Klinefelter（47,XXY）镶嵌，1 人具有 46,XY 低水平镶嵌和 47，XXY。均未携带常染色体异常，性染色体非整倍体14例中均为男性，其中双侧RUS 12例，右侧单侧RUS 2例。 RUS 1型与RUS 2型的比例为18:8。

▼ 分子遗传学

杨等人（2019）对 117 名散发性 RUS 患者进行了外显子组测序，发现 SMAD6 基因中功能缺失变异显着富集（602931）。杨等人（2019）鉴定了 22 名非综合征 RUS 患者中出现的 22 个 SMAD6 罕见变异（次要等位基因频率小于 0.0001）。 Logistic 回归显示 SMAD6 功能丧失变异与非综合征性 RUS 风险增加显着相关（OR 430；95% CI 237.5-780.1；p 小于 0.000001）。分离分析用于测试这些 SMAD6 变体是否与非综合征型 RUS 分离。 11 名具有 SMAD6 罕见变异的先证者的父母基因组 DNA 可用。 6 个遗传自先证者未受影响的母亲，1 个遗传自先证者未受影响的父亲。额外测序检测到 5 个罕见变异，其中 2 个来自 8 名散发性非综合征型 RUS 患者，3 个来自 10 个非综合征型 RUS 家族。杨等人（2019）在 SMAD6 上总共发现了 27 个罕见变异（19 个功能丧失和 8 个错义），这些变异发生在 125 个散发病例中的 24 个以及 10 个非综合征性 RUS 家庭中的 3 个中。在19个功能丧失变异中，14个（73.7%）发生在SMAD6的外显子1，16个位于SMAD6蛋白的N结构域。 SMAD6的8个罕见错义变异中，3个位于MH2结构域，5个均匀分布在N结构域第154和267位氨基酸之间（2019）鉴定了 30 名携带 SMAD6 罕见变异的非综合征性 RUS 患者（散发性和家族性）。其中男25人，女5人，男女比例为5：1。此外，17 例受双侧 RUS 影响，13 例受单侧 RUS 影响（左 9 例，右 4 例）。在受 RUS 影响的 47 条肢体中，35 条为 1 型，12 条为 2 型。

关联待确认

Yang 等人在 11 个家庭的 126 名散发性非综合征型 RUS 患者中进行了研究（2019）对 NOG（602991）和 GDF5（601146）基因进行了测序，这是负责人类多发性骨性连接的 2 个主要基因。他们没有发现 GDF5 基因的变异；然而，他们确实在 NOG 中检测到了 2 个错义变体（L104M 和 P83L）。一个遗传自受影响的父亲，另一个遗传自一位患有轻微手指畸形但没有 RUS 的母亲。这两种变异蛋白的分泌性均低于野生型 NOG。

有关桡尺骨联结与 ZMAT2 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 619930。